 作者:徐小倩 尽管肿瘤的新兴疗法不断推陈出新，但手术治疗依旧是绝大多数患者获得治愈的最佳手段。手术切除肿瘤的优点是不受生物学特性的限制，适合于尚未扩散或寡转移的肿瘤。而且随着医疗水平的不断发展，手术治疗的最佳受益患者人群也越发明确，将手术的疗效发挥到了极致。但对患者来说，癌细胞并不是异物，它依然是自己身体的一部分，手术在切除癌细胞的同时，也给患者带来了诸多痛苦，很大程度上降低了患者的生活质量。 此次，ASCO报告重新定义了肿瘤外科手术治疗理念，并将其选定为肿瘤治疗领域年度最重要进展。外科手术治疗能获此殊荣，足以见得其在肿瘤治疗领域的重大突破与贡献。肿瘤外科手术的理念发生了巨大变革，变得越来越微创，也越来越考虑对患者生活质量的影响。对于难以切除或切除对生活影响较大的外科手术，越来越趋向术前辅助治疗，例如靶向治疗、免疫治疗。由此，新辅助治疗方法应运而生。  《ASCO多疗法重磅出击 | 肺癌患者迎来新纪元》与大家分享了癌症年度进展报告中肺癌的最重要研究成果，本文则放眼于整个肿瘤治疗领域，介绍2019-2020年度被评为最重要进展的手术治疗在不同肿瘤中的治疗应用。 新辅助联合治疗 正在改写晚期黑色素瘤的治疗现状 局部晚期黑色素瘤的标准治疗一直以来都是手术切除及淋巴结清扫，其中淋巴结清扫治疗的成功为包括靶向和免疫疗法在内的新辅助治疗（术前治疗）奠定了基础。两项研究评估了新辅助联合疗法的有效性和安全性。 NeoCombi研究——新辅助靶向治疗 NeoCombi（NCT01972347）研究纳入了35例携带BRAFV600突变的IIIC期黑素瘤患者，先接受达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）新辅助靶向治疗，而后进行手术治疗。根据实体瘤的反应评估标准（RECIST），86%的的患者得到了缓解，更有46%的患者得到了全部缓解，确保了患者后续肿瘤切除手术可顺利推进。而且该新辅助靶向治疗并未发现新毒性。 基于上述良好的研究结果，临床上可以采用达拉非尼+曲美替尼的新辅助靶向疗法治疗BRAF V600突变的IIIC期黑色素瘤患者。 OpACIN-neo研究——新辅助免疫治疗 OpACIN-neo（NCT02977052）研究纳入了III期恶性黑色瘤患者，术前给予两种免疫药物伊匹单抗（Ipilimumab，简称Y药）+纳武单抗（Nivolumab，简称O药）进行治疗。既往的研究试验结果表明，该新辅助免疫治疗方案对局部恶性黑色素瘤有效，遗憾的是毒性较明显。 为了解决该疗法的毒副作用，研究人员对这两种免疫治疗药物的剂量与疗程进行了调整，由原来的伊匹单抗3mg/kg + 纳武单抗1mg/kg，每三周一次，四个疗程；调整为伊匹单抗1mg/kg + 纳武单抗3mg/kg，每三周一次，两个疗程。调整后的影像缓解率和病理缓解率分别为57%和77%，与之前疗效不相上下。但在安全性方面，调整后的治疗方案不良反应事件显著减少。 由上述研究结果可知，CTLA-4抗体Y药1mg/kg + PD-1抗体O药3mg/kg的新辅助免疫治疗，是未来中晚期恶性黑色素瘤患者一个潜在的治疗手段。 肾细胞癌患者或可避免外科手术 在缺乏更有效的治疗方案情况下，手术治疗一直是包括肾细胞癌在内的诸多实体瘤癌症的主要治疗方法。2001年的一项研究改变了肾细胞癌患者治疗现状，取得了里程碑式的突破。研究结果表明，与单独的干扰素α-2b免疫疗法相比，细胞减灭性肾切除术（CRNx）+术后干扰素的联合治疗可显著改善晚期肾细胞癌患者的生存质量。 基于此试验结果，众多的肾细胞癌患者接受了CRNx治疗，在一定程度上获得生存受益。2019-2020年度的两项随机对照试验的良好结果为肾细胞癌患者提供了更优质的治疗选择，甚至可实现无手术治疗，为患者带来了福音。 CARMENA研究——手术替代疗法之靶向治疗 CARMENA研究纳入450例中高风险的转移性肾癌患者，随机分成两组，一组接受单纯舒尼替尼（Sunitinib）治疗，另外一组肾脏切除术后接受舒尼替尼巩固治疗。 疗效、安全性研究结果： ① 患者整体中位总生存期：舒尼替尼组 vs 术后舒尼替尼组，18.4个月vs 13.9个月； ② 中危患者中位总生存期：舒尼替尼组 vs 术后舒尼替尼组，23.4个月vs 19.0个月； ③ 高危患者中位总生存期：舒尼替尼组 vs 术后舒尼替尼组，13.3个月vs 10.2个月； ④ ≥3不良反应事件发生率：舒尼替尼组 vs 术后舒尼替尼组，42.7% vs 32%。 SURTIME研究——手术替代疗法之靶向治疗 如出一辙，SURTIME研究也得出了同样的结果，该研究纳入99例肾细胞癌患者，随机分成两组，一组接受单纯舒尼替尼治疗，另外一组肾脏切除术后接受舒尼替尼巩固治疗。结果显示，两组的28周无疾病进展生存率相似（42% vs 43%）。但在总生存期方面，单纯药物组优势明显，为32.4个月，术后药物治疗组仅为15.0个月。 从以上两项研究结果中惊喜发现，单药治疗效果并不比手术联合药物治疗效果差，甚至疗效有过之而无不及。但单纯接受药物治疗组患者，由于一直处于带瘤生存状态，故治疗的安全性稍差。但从整体上看，肾细胞癌的手术替代疗法——靶向治疗，利大于弊，可以作为肾细胞癌患甚至是中高危患者的治疗选择。 新辅助放化疗，使更多的胰腺癌患者获得手术治疗机会 胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤，被称为癌症之王，5年生存率只有5%左右，大部分患者在诊断后半年内死亡。尽管手术治疗为胰腺癌患者大大延长了生存期，但大部分患者处于临界可切除状态，即介于可切除和不可切除胰腺癌之间的一种特殊类型，手术切除率低，术后复发率高。因此，如何提高胰腺癌患者的手术切除率，一直是科研人员孜孜不倦研究的课题。 2019-2020年度的两项试验研究，提出了一种新的治疗方案——新辅助放化疗，旨在将临界可切除胰腺癌转化为可切除的胰腺癌，为众多的胰腺癌患者带来了新希望。该新辅助放化疗中的化疗部分简称FOLFIRINOX，其中一项研究的FOLFIRINOX方案为亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂，另一项研究在此基础上增加了常用的降压药氯沙坦。 II期试验研究(NCT01591733)——FOLFIRINOX+放疗 一项单臂II期研究纳入了48例临界性可切除胰腺癌患者，接受新辅助FOLFIRINOX+放疗的治疗。具体方案为，先进行FOLFIRINOX化疗，而后对患者重新评估再分组：① 化疗后血管受累情况好转的患者接受短程的卡培他滨+质子放射治疗；② 血管受累情况未出见好转的患者接受5-氟尿嘧啶+卡培他滨+标准放疗。短程和长程放疗后符合手术要求的患者，分别在放疗后1-3周和4-8周接受了手术治疗。 疗效、安全性研究结果： ① 可达到手术条件的31例患者中，67%的患者病理检查未见癌细胞； ② 所有患者的中位PFS为14.7个月，中位OS为37.7个月； ③ 接受手术的患者中位PFS显著提高，为48.6个月，中位OS还未达到，2年总生存率为72%； ④ 19%的患者发生≥3的不良反应事件，主要表现为腹泻、嗜中性粒细胞减少症和周围神经病变。 II期试验研究(NCT01821729)——FOLFIRINOX+放疗+氯沙坦 另一项单臂II期研究纳入了49例未经治疗的局部晚期胰腺癌患者，在上述新辅助FOLFIRINOX+放疗的基础上加入常用的降压药氯沙坦。研究结果如下： 疗效、安全性研究结果： ① 34例（61%）患者肿瘤可切除，其中30例患者病情部分缓解，成功清除肿瘤周边癌症迹象，3例患者病情得到完全缓解，成功清楚身体所有部位肿瘤； ② 所有患者的中位PFS为17.5个月，中位OS为31.4个月； ③ 接受手术的患者中位PFS为21.3个月，中位OS为33个月； ④ 51%患者发生≥3级不良反应事件，常见不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、呕吐、周围神经病变； 既往研究显示，胰腺癌患者不但可接受手术治疗的概率低，而且即使达到手术条件，成功率也较低。这两项II期临床研究中，高达60%以上受试者成功切除肿瘤，无疑是里程碑式的突破。因此，对于胰腺癌患者，将放化疗和手术有机组合在一起，即新辅助放化疗，是未来发展的重大方向。 随着“肿瘤精准医疗”概念的出现，手术辅助治疗的手段也越来越丰富，包括放化疗、靶向治疗、免疫治疗，手术治疗的重塑让更多肿瘤患者能够早期缓解、无需手术、或在手术中更容易切除肿瘤和周围组织，这无疑是临床的新机遇。而且该新辅助联合疗法已应用于黑色素瘤、肾细胞癌、胰腺癌的治疗中，均展现了令人振奋的试验结果，显著改善了患者的生存率与生存质量，同时也推动了手术治疗的巨大转型。 |
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