【原】直播回顾丨MET：群雄逐鹿新时代来临

与癌共舞论坛 2022-04-21

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作者：许柯

11月19日，我们有幸邀请到与癌共舞论坛的老朋友叶峰主任来为我们讲解“群因荟萃，与爱同行”系列直播的第二期课程——MET：群雄逐鹿新时代来临。叶峰主任对于MET突变患者的诊疗进行了详细的介绍，让我们一起来回顾一下直播中的精彩内容吧！（点击下方【阅读原文】，直达课程现场）

专家介绍

叶峰教授

主任医师、博士

厦门大学附属第一医院

肿瘤内科行政主任

厦门大学副教授

博士后导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学分会主任委员
厦门市医师协会肿瘤内科分会主任委员
厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任
厦门市抗肿瘤药物转化研究重点实验室主任
近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文20余篇。

直播回顾

MET靶点发现至今虽然仅有16年的历程，但由于有了EGFR-TKIs和ALK-TKIs的前车之鉴，MET靶向药物发展迅猛，在很短的时间里已上市多款治疗药物，并据统计共有1000余项MET抑制剂的相关研究。下面就让我们一起深入了解MET这个势不可挡的新兴靶点吧！

一、MET基因突变形式

MET基因位于人类7号染色体长臂，编码MET蛋白，属于酪氨酸激酶受体。MET在正常细胞和癌细胞当中均有存在，在正常细胞当中它负责调控细胞的增殖和分裂；在恶性肿瘤中，MET通路异常激活会导致凋亡抑制和迁移前信号，从而促进肿瘤的生长。

MET基因变异的主要方式包括

MET 14外显子跳跃性突变

总体患者中发生率1-3%，肺肉瘤样癌患者发生率20-31.8%
NSCLC的新靶点，国内外靶向治疗相继获批

MET基因扩增

初治患者中发生率1-5%，1/2代EGFR-TKI耐药后发生率5-22%，3代EGFR-TKI耐药后发生率15-30%
原发驱动事件
EGFR TKI、ALK TKI、RET TKI等继发耐药机制

MET激酶域突变

乳头状肾细胞癌常见驱动事件
MET TYPEI型 TKI耐药机制

MET基因融合

总患者中发生率0.5%
多癌种(NSCLC、脑胶质瘤等)中罕见的驱动事件

NSCLC患者不同的MET基因突变类型对于临床的指导具有不同意义，如MET14外显子跳跃突变可作为独立的驱动基因，已有多款靶向治疗药物；而在其他驱动基因阳性、经相应TKI治疗后的继发MET扩增已有大量研究证实MET TKI具有治疗效果；但如MET基因融合、MET激酶域突变还需要更多研究证实具体疗效。

可以看出MET外显子14跳跃突变和MET基因扩增是临床关注的主要类型，而MET基因融合等突变类型还有待更多研究的进行。

二、MET基因的检测手段

基因检测是治疗的基石，正确的基因检测才能有后续正确的治疗，因此选择一种合适的方式检测出MET基因的异常对于患者的治疗具有至关重要的作用。

对于MET14外显子跳跃突变和MET基因扩增的检测手段要分开来看。

MET14外显子跳跃突变检测

其中，MET14外显子跳跃突变检测最常用的方式是DNA-NGS检测，但如果不选择全基因组检测使用定制优化的引物panel就会有30%以上的MET14外显子跳跃突变不能被检测出来，因此可以考虑选择RNA-NGS进行检测，而PRC检测和血浆检测（液体活检）由于技术限制想要检测出MET突变是比较困难的。

MET14外显子跳跃突变的最优检测方式

MET扩增及过表达检测

MET扩增及过表达的检测以FISH检测为“金标准”，但需要提供组织标本，对于单个基因的检测可能有些大材小用，因此NGS可以作为一种替代选择，在对NGS结果存疑时可以再考虑使用FISH检测，而免疫组化检查可作为早期的一个筛选。

MET扩增及过表达的最优检测方式

三、MET治疗策略

目前市面上共有四款MET抑制剂，分别是赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼和克唑替尼，它们都是I型的MET抑制剂。药物疗效及安全性如下表所示。

MET抑制剂耐药处理

根据目前的研究，I型MET-TKIs耐药后最常出现的耐药位点为D1228X和Y1230X。据此，研究人员研制了II型的MET-TKIs，cabozantinib、merestinib、glesatinib等，以及III型MET-TKI tivantinib。

此外，包括免疫治疗、HGF/MET信号通路的多重阻断、HGF/MET下游信号通路抑制剂都是正在研究的MET抑制剂耐药后的治疗方向。

MET 14外显子跳突患者的免疫治疗

一项研究纳入24例疗效可评估的MET 14外显子跳突患者接受免疫治疗，结果显示：整体ORR仅为17%（仅4例患者PR，其中3例为单药治疗，1例为联合治疗）；中位PFS仅1.9个月。

该研究表明初治的MET 14外显子跳突患者可能不适用于免疫治疗。免疫微环境会随着治疗变化，这表示MET 14外显子跳突患者并非没有免疫治疗的机会，需要在对比中选择治疗，以动态的观点评价疗效。

原发MET扩增治疗

MET抑制剂单药用于原发MET扩增突变患者的治疗效果比较有限。MET扩增程度越高，肿瘤应答率越高，但应答率的提高未能转化为显著的PFS的获益。在多项单药的研究中ORR和PFS都没有良好的体现，即使是在高扩增(GCN≥10)初治人群中，ORR 40%，中位PFS 4.2月。即使联合免疫治疗也并不能取得更好的治疗效果。

因此，MET抑制剂可能不会成为原发MET扩增突变患者的最优首选。

继发MET扩增治疗

在接受过EGFR、ALK、KRAS等抑制剂治疗后出现继发性MET扩增的患者使用MET抑制剂的治疗效果明显优于原发性MET扩增的患者。

无论是卡马替尼、特泊替尼还是赛沃替尼与EGFR-TKI联合用于继发性MET扩增患者的治疗，治疗效果都是很好的，尤其是对于高扩增的患者，治疗效果更为优异。