Science封面：基因泰克最新论文，发现癌症免疫治疗新靶点ESCRT

癌细胞善于逃避死亡，癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命攻击的方法之一就是有效修复自身细胞膜的损伤。发现异常细胞（感染病毒的细胞或肿瘤细胞）后，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）双管齐下，通过穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzymes）将异常细胞归零，穿孔素和颗粒酶都是蛋白质毒素，前者在异常细胞上打孔，后者穿过这些孔诱导异常细胞凋亡。然而，癌细胞内善于逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命攻击，其方法之一就是有效修复自身细胞膜的损伤，但其中的具体机制并不清楚。2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人员在 Science期刊发表了题为：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack的研究论文。该研究发现并证实了ESCRT（内吞体分选转运复合体）介导的细胞膜修复机制导致癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命攻击，而抑制ESCRT通路能够促进CTL对癌细胞的杀伤，这为肿瘤免疫治疗提出了一种新的有潜力的治疗靶点。

研究团队想要确定细胞是否具有保护自身免受细胞毒性T淋巴细胞（CTL）攻击的内在机制。内吞体分选转运复合体（ESCRT）与细胞膜修复有关。研究团队将高分辨率成像数据与活细胞功能分析结合，发现并证实癌细胞通过ESCRT蛋白来逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的攻击，ESCRT（内吞体分选转运复合体）多年前就被发现与细胞膜修复有关。研究团队发现，在穿孔素被释放后，ESCRT蛋白会被精确招募到细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和癌细胞的接合位点，从而修复穿孔素在细胞膜上的打孔，这种修复机制可以延迟或阻止杀伤性颗粒酶进入癌细胞，从而让癌细胞逃避死亡。研究团队推断，抑制ESCRT蛋白介导的穿孔修复，有望使细胞毒性T淋巴细胞（CTL）更好地杀伤癌细胞。而之前也有研究显示，长时间抑制ESCRT通路足以导致细胞死亡。因此，研究团队使用了两种替代方法：一种是使用CRISPR基因编辑敲除ESCRT通路中的Chmp4b基因，一种是过表达ESCRT通路中的磷酸化酶VPS4的突变体。实验结果显示，这两种方法都能阻止ESCRT修复癌细胞膜中穿孔素的打孔，从而增加这些癌细胞被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤的敏感性。

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如动图所示，一个杀伤性T细胞（红色）参与并摧毁一个巨大的卵巢癌细胞（绿色），癌细胞中从T细胞附着部位发出的红波表明T细胞释放了破坏细胞膜的穿孔素和颗粒酶

基因泰克肿瘤学研究副总裁 Ira Mellman 博士该研究的通讯作者、基因泰克肿瘤学研究副总裁Ira Mellman博士表示：这项研究表明，癌细胞使用一种普遍的膜修复机制来保护自己免受免疫系统攻击，这既是意料之外又在意料之中。从进化上讲，这可能有助于健康细胞防止不必要的或意外的误杀，但在癌症中，这可以部分解释癌细胞对免疫疗法的固有抵抗力。了解和解决这一机制将有助于开发更有效的癌症免疫疗法。总的来说，该研究揭示了ESCRT介导的细胞膜修复是一种重要的且之前未被关注的癌细胞逃逸免疫系统杀伤的方式。在该研究中，抑制ESCRT通路能够显著提高细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤效率。这提示了我们，ESCRT通路是一个有价值的癌症治疗靶点。Ira Mellman博士表示，接下来将在功能上解析ESCRT复合体，以进一步确定治疗靶点。