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生科云网址：https://www./ 编译：微科盟Dongzhu，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。 微科盟原创微文，欢迎转发转载。 论文ID 内容 1. 从体液到激素 胆汁作为一种储存胆汁酸（BAs）的液体，因其独特和有益的特点，已经研究了几个世纪。虽然第一个将胆汁作为治疗手段的书面记录可以追溯到古埃及时期（埃伯斯伯比书，公元前1500年），但它在希波克拉底（公元前460-377年）时期才变得突出，胆汁被称为 'humours '，是四种体液之一。体液失衡是所有疾病的基础。维持四种体液的平衡是当时主要的治疗方法，也是中医的基石之一，中医提出从不同动物中提取胆汁来治疗多种疾病。然而，在过去的150年里，研究者才发现BAs是调控健康和疾病的生化和分子的基础（图1）。虽然BAs在19世纪下半叶已经分离和纯化，但在BA领域取得的最大的成就是在20世纪。在20世纪30年代早期，研究者开始阐明BAs的化学结构。在接下来的几年里，科学家们有一些突破性的发现，包括BAs色谱分离的发展，发现胆固醇作为肝脏中初级BA合成的底物，以及在大鼠和人类中鉴定次级BAs的肠道衍生物。这些研究有助于鉴定BA生物合成过程中的关键中间体、酶和机制。此外，这也极大地提高了我们对BA多样性和BA再循环的认识。
图1 BA领域重大发现的时间表 正如这个时间轴所示，在古代已经明确胆汁在治疗多种疾病中的有益作用，但直到过去的150年里，研究者才发现和阐明BAs的化学和作用机制。BAs：胆汁酸；CDCA：鹅去氧胆酸；FDA：美国食品药品管理局；FXR：法尼醇X受体；PBC：原发性胆管炎；TGR5：武田G蛋白偶联受体5；UDCA：熊去氧胆酸。 在过去的三十年里，一些发现使人们能更好的理解BAs的作用机制。1999年，三个不同的研究小组克隆并鉴定了法尼醇X受体（FXR；NR1H4）作为对BAs作用的主要核受体。不久之后，研究发现BAs是G蛋白偶联受体（GPCR）中武田G蛋白受体5（TGR5；GPBAR1）的激动剂。另一个主要的研究显示，通过半合成对BA结构进行化学修饰得到其类似物，以增强特定BA受体的选择性。这些为受体定制的分子推动了这一领域的发展，不仅因为它们可以作为分析FXR和TGR5功能的研究工具，还因为它们可以为医学的诊治奠定基础。在所有合成的BA衍生物中，奥贝胆酸是第一个进入临床的FXR激动剂，被FDA批准用于治疗对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者。值得注意的是，这些半合成的分子，以及BAs本身，也可以触发非受体介导的效应。 2. BAs生物学特性 BAs是胆汁的主要成分，而胆汁其余的成分包含胆固醇、磷脂、胆红素、脂肪酸、维生素和矿物质。BAs最初是促进肠道吸收脂质和脂溶性维生素的两亲性类固醇代谢物，现在认为是真正的激素，能够到达我们身体的几乎所有器官来调控代谢功能（图2）。
图2 BAs的靶组织和生物活性 TGR5和FXR通过作用多个器官来协调BA介导的全身代谢反应。图中列出的生物学功能并非详尽；括号中的受体代表研究最多的受体。大多数关于BA-TGR5信号通路的生物学作用都是在小鼠中进行的，但都得到了人类细胞的体外研究和/或临床数据的支持。 BAs最初是由肝细胞中的胆固醇通过两条不同的代谢途径合成的，并且多种酶参与其中（图3）。在生理条件下，大部分初级BAs是由胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）启动的经典途径产生的。BA产生的另一个途径依赖于甾醇-27-羟化酶（CYP27A1），该途径在调控环境胁迫诱导的适应性反应中发挥重要作用。这些途径对肝脏中的初级BAs、鹅去氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA）的含量发挥重要作用，其中甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）决定CA和CDCA的丰度。在啮齿类动物中，CDCA会迅速转化为更亲水的鼠胆酸（MCAs）。然后，初级BAs在肝脏中与牛磺酸（小鼠）或牛磺酸和甘氨酸（人）结合，分泌到胆汁中，并在人体摄入食物后将其释放到肠腔内。BAs一旦进入肠道，肠道微生物通过去结合反应、7α-脱羟基化、6α-羟基化和差向异构化等不同反应，将BAs生物转化为次级BAs，如脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）、ωMCA和猪去氧胆酸（HDCA）。当BAs到达小肠的远端时，只有一小部分通过结肠并随粪便排出。大部分BAs被肠道上皮细胞重新吸收后，通过肠肝循环返回肝脏。在这个过程中，BAs可以进入体循环中，并通过结合和激活专门的BA受体，向几乎所有器官发出能量信号。
图3 BA信号通过直接和间接的机制调控全身能量稳态 （a）肥胖小鼠中FXR（Nr1h4）或TGR5（Gpbar1）的基因缺失可导致体重增加。（b）BAs激活肠细胞和肠内分泌细胞中的FXR和TGR5，分别通过增加FGF15/19和GLP-1的分泌来间接调节食物摄入。（c）在肝脏中初级BAs通过经典或替代途径（主要酶见方框）产生，并通过肠道微生物群在肠道中转化为次级BAs。虚线箭头：推断的反应。（d）BAs通过体循环到达外周器官，并直接激活大脑、BAT和WAT中的TGR5来协调全身能量稳态。 3. BA受体 BA受体在BA池大小和/或组成发生改变后，触发靶组织中的基因组和非基因组产生适应性反应。虽然在过去的三十年中已经确定了几种BA受体，但FXR 和TGR5因其在健康和疾病中的调节作用而得到了特别充分的研究，并且它们表征了BAs在体外结合并激活具有不同效力的受体。然而，体内受体激活程度很大部分上取决于BA池组成。 FXR广泛存在于体内各脏器及组织，其中以肝脏和肠道中的表达量最高。CDCA是一种天然的FXR激动剂，与类视黄醇X受体α（RXRα）复合物结合，激活其靶基因的转录。同时，这一过程也被FXR-RXRα复合物的共同调控因子的结合和FXR本身的翻译后修饰进一步调控。 FXR协调了BAs诱导的许多转录程序，而TGR5则介导了快速的非基因组效应。TGR5是GPCR的视紫红质样家族的成员，在几乎所有组织中表达，其中胆囊上皮细胞含量最丰富。次级BAs是TGR5最有效的激动剂，它们与牛磺酸或甘氨酸的结合进一步增加了激活效果。BAs与TGR5的结合触发了Gαs-腺苷酸环化酶-cAMP信号级联反应，导致多个下游靶标的激活。 因此，BAs是FXR和TGR5的双激动剂，它们的相对丰度以及它们不同的空间表达模式将最终决定受体的活性和生物反应。因此，TGR5和FXR经常在多个器官中互补，并调节全身代谢。 4. BA产物和流量的调节作用 尽管BA具有多种好处，但需要维持BA稳定的水平，避免BA的积累和毒性作用。FXR是BA稳态的主调控因子，通过作用肠肝器官中的多个靶基因来调控BA水平。例如，肝BA合成主要由FXR介导的小肠中成纤维细胞生长因子15（小鼠）或19（人）（FGF15/19）的诱导和孤儿核受体小异二聚体伴侣（SHP；NR0B2）的反馈机制调节。此外，FXR调节专用BA转运体的表达，从而控制胆汁的形成和BA的再循环。TGR5对胆管细胞和胆囊上皮细胞的胆汁分泌和流动的依赖性，使该调控机制变得更加复杂。这些调控机制的紊乱会导致BA池的大小和组成的改变，引起代谢性疾病和癌症的发生发展。 5. BAs和微生物组 BA稳态是由肠道微生物组通过复杂的相互作用和严格的调控机制，来调节全身代谢。BA可作为“洗涤剂”直接改变肠道的微生态。在无菌（GF）和抗生素处理的小鼠中，研究者发现初级结合BAs的富集，证明了BAs的微生物代谢增加了BA池的多样性。这些BA组成的变化影响了FXR和TGR5的激活。例如，在GF小鼠中，BA合成增加与FXR的拮抗剂（如tauro-βMCA（TβMCA））积累相关。饮食和药物能通过调节乳酸菌的水平来调节FXR的活性，乳酸菌表达胆盐水解酶可催化BAs的去结合作用。最近，肠道微生物组已被证明是产生低丰度苯丙氨酸和酪氨酸结合的CA衍生物所必需的，而这些衍生物被认为是FXR激动剂。但仍需要进一步研究来证明。 肠道微生物群在TGR5激动剂中的作用已经研究得比较透彻。特别是，7α-去羟化细菌将初级BAs（CA和CDCA）分别转化为DCA和LCA。饮食组成（脂肪和蛋白质量）和药物干预（抗生素）强烈影响TGR5内源性激动剂的作用，部分是通过调节肠道7α-去羟化细菌的比例来作用的。最近的一项研究也报道了普通拟杆菌的减少和扭链瘤胃球菌的增加可诱导DCA增加。因此，这些细菌种类的活性或数量的变化可以通过 TGR5 极大地影响宿主代谢。但还需要进一步的研究来充分了解微生物组治疗在TGR5和FXR信号传导背景下的代谢益处。 6. BA信号传导的代谢作用 食物摄入是肠道BA释放、再循环和重吸收进入体循环的主要触发因素。因此，BAs已经成为餐后的信使，通过协调激活多个器官中的FXR和TGR5来调节全身代谢。FXR除了维持BA稳态外，还调节参与肝脏脂质、葡萄糖和氨基酸代谢的多个基因的表达，从而协调餐后肝脏反应。BAs还调节全身葡萄糖稳态，例如通过控制肠道内分泌激素的分泌，包括促胰岛素和增加饱腹感的激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。此外，肠道BA信号对于营养和胆固醇的吸收以及维持肠道的完整性、再生和运动都是必不可少的。这些稳态调控机制的任何改变都可能导致严重的代谢功能障碍。由于空间的限制，本文将重点综述受体介导的BA信号转导在能量稳态中的外周和中枢作用。 7. BA信号传导和能量稳态 能量消耗和食物摄入的调节是一个精密调控的生物事件，但可能被慢性高脂肪饮食（HFD）喂养或过量的热量摄入所损害。能量稳态涉及外周组织和中枢神经系统之间复杂的细胞间和器官间通信。BAs是饮食诱导肥胖（DIO）过程中能量平衡的关键调节因子，并通过调节TGR5和FXR活性来协调外周和中枢反应。 7.1 BA-TGR5在外周器官中的信号传递途径 BAs已被鉴定为对减肥有效的代谢物。在2006年，Watanabe等人研究发现在HFD中补充CA可以防止饮食诱导的小鼠的脂肪质量增加，并逆转肥胖后的体重增加。这种表型是由小鼠棕色脂肪组织（BAT）和人类骨骼肌成肌细胞中TGR5-脱碘酶2（DIO2）通路的激活引起的。DIO2酶参与了具有生物活性的甲状腺激素的产生，而DIO2活性的增加与线粒体功能的增强、适应性产热和能量消耗有关。与CA的情况一样，用CDCA喂养小鼠也可诱导体重减轻并增强解偶联蛋白 1（UCP-1，线粒体解偶联剂之一），以及BAT中的DIO2表达。一种类似的CDCA-DIO2机制被证明可以增加人类的能量消耗。TGR5选择性激动剂和转基因小鼠模型的使用进一步证实了这些抗肥胖作用至少部分依赖于TGR5的激活。虽然一些研究证实了这些发现，并观察到BA给药或TGR5激活后能量消耗增加，但也有研究没有发现此作用。类似地，虽然一些研究报告表明BAs与人类的能量代谢无关，但其他研究也支持这种关联。实验干预措施、环境和基因方面的差异可以解释这些差异。事实上，遗传背景和内源性BA池的大小已经被认为是有助于反应效果的因素。这些发现强调了BAs在调控能量稳态方面的复杂性，并敦促更多的研究来全面评估遗传和饮食对这种表型的贡献。最后，其他的未确定特征的机制也可能有助于BA介导的体重维持，需要进一步的研究来阐明在小鼠和人类中的这一点。 另外，最近的研究也支持BA-TGR5信号通路在诱导肌细胞分化和肥大中的作用，从而改善肌肉功能和增加葡萄糖利用率，而不影响能量消耗或体力活动。另一方面，耐力运动最近证明可以增加LCA和DCA的循环水平，这可能是通过TGR5激活而增加的能量消耗。 除了它们在BAT和肌肉中的功能外，三项独立研究表明，TGR5激活剂是皮下脂肪的强效触发物因素。虽然这一机制对调节全身能量稳态的贡献仍存在争议，但TGR5的激活增强了DIO小鼠的脂解以及线粒体的功能。这种TGR5介导的脂肪细胞重编程也可以由冷暴露触发，并且独立于肾上腺素能刺激（这是与细胞结合的常见信号通路之一）。研究内源性BAs的生理或病理波动是否有效地调节脂肪细胞的白色到棕色的转化将是一件有意义的事情。 冷暴露是一种成熟的增加能量稳态的方法，它不仅能提高线粒体活性，还能重塑微生物群组成。将微生物群移植到GF小鼠改善了能量和葡萄糖稳态，其中至少部分依赖于BA池大小和组成的变化。冷暴露刺激了以替代途径为主的BA合成的相关基因的表达，并增加了牛磺酸偶联的BAs的产量，包括FXR拮抗剂TβMCA。另一方面，脂肪组织中TGR5的缺失减弱了冷诱导的皮下白色脂肪组织（WAT）的形成。总之，这些BA池大小和/或组成的变化及其对TGR5（上调）和FXR（下调）活性的差异影响似乎对调节全身能量稳态以适应持续低温至关重要。 7.2 BA-TGR5信号通路调控中枢能量稳态的机制 尽管BAs在1968年作为饱腹感诱导因子出现，但这一作用背后的生理相关性和机制几十年来仍未被探索。最近的几项研究对这些方面提供了见解。在研究控制食物摄入的大脑区域时，通过切断下丘脑促食欲的刺鼠相关肽/神经肽Y（AgRP/NPY）神经元来启动饱腹感，Perino等人发现，在进食后不久BAs在下丘脑中激增。在通过Rho–ROCK–actin重构途径结合TGR5后的几分钟内，BAs可以阻止饥饿刺激神经肽AgRP和NPY的释放，但随后需要通过减弱它们的表达来进一步维持抑制作用。与之前在喂食正常食物的小鼠中进行的研究一致，这些稳态机制调控了禁食和进食之间的生理过渡。 在HFD喂养过程中，代偿性神经元回路被招募来抵消DIO。另一份报告显示，在肥胖中，中枢BA-TGR5信号的慢性激活不仅会导致食物摄入量减少，还会导致能量消耗增加（图3），为外周TGR5的激活作用又增加了另一层复杂性。在机制上，慢性选择性的中枢TGR5激活通过参与交感神经系统增加了能量消耗。值得注意的是，研究者在肥胖的遗传模型中没有观察到交感神经张力的增强，这表明是饮食脂质诱导的应激，而不是肥胖本身激活了这些外周神经元回路。有几种可能可以解释这种饮食特异性的表型。HFD喂养触发下丘脑结构和功能的改变，包括下丘脑炎症和内质网应激，甚至可能导致神经元投射的部分损伤。然而，HFD喂养也深刻地改变了BA池的大小和组成，这反过来可能调节下丘脑BA信号通路。 BAs的中枢厌食作用可以通过调节舌状味蕾细胞中的脂肪偏好来进一步增强，这些发现证明调控是需要依赖TGR5的，这可能指出了预防肥胖的另一种机制。TGR5也在迷走神经传入神经元中表达，并与胆囊收缩素A受体（CCK-AR）共定位。BAs和CCK都在餐后释放，并通过激活前阿片黑素细胞皮质激素/可卡因安非他明调节转录肽（POMC/CART）下丘脑神经元来抑制食物摄入和体重。此外，特别是在L细胞中，BA-TGR5信号通路协调肠内分泌细胞分化和功能，其中BAs和TGR5特异性BA衍生物可促进GLP-1和其他肠促胰岛素的分泌。值得注意的是，GLP-1是一种成熟的能量稳态调节因子，并可能与上述机制一起，作为放大BA诱导的饱腹感的综合反应。 7.3 外周器官中的BA-FXR信号转导通路 研究者研究了BA-FXR信号通路在肥胖中的作用，并报道了FXR缺乏会降低DIO模型小鼠的体重和脂肪量。肠道FXR的缺失可以防止体重增加。相比之下，肝脏特异性FXR基因敲除小鼠对DIO没有保护作用。尽管普遍认为 FXR 功能丧失可防止肥胖，但其通过BA或合成分子选择性调节的效果更具争议性。FXR拮抗剂和激动剂最近都被证明可以作为抗肥胖分子。通过使用合成的Gly-MCA或天然的TβMCA选择性地抑制FXR信号，与特异性敲除肠道FXR的小鼠的实验结果一致，都是通过减少神经酰胺水平和增加米色化来保护DIO。然而，使用肠道限制性激动剂fexaramine也可以通过增加BAT和WAT的产热反应来减弱小鼠的DIO。相比之下，合成的FXR激动剂GW4064在肥胖小鼠中的功能还不太清楚，结果也存在差异，很可能是由于不同的实验方法导致的。微生物组和BA组成的变化和/或脱靶效应的存在也可以解释一些差异。肠道微生物群以FXR依赖的方式控制体重增加，并且次级BAs水平的变化，如使用fexaramine所述，可以激活TGR5并有助于全身能量代谢的差异调节。此外，FXR的激活诱导了肠道中Tgr5的表达，这也可能加剧了BA信号传导的复杂性。与这些发现相一致，INT-767作为FXR/TGR5双激动剂，有助于防止野生型小鼠的肥胖。然而，其他未知的因素可能也在起作用，需要进一步的研究来阐明FXR调节的作用。 7.4 BA-FXR信号在中枢能量稳态中的调控 FXR虽然在大脑和下丘脑中均有表达，但其确切功能仍不明确。近期研究发现，侧脑室内给予GW4064对FXR的中枢调节产生激活作用，但并没有调节能量代谢，研究者认为FXR在大脑中的直接作用是次要的。相反，FXR的中枢作用将间接依赖于肠道内FGF15/19的诱导。与这些发现一致，FGF19可以穿过血脑屏障，FGF受体和β-Klotho（介导FGF15/19信号的共受体）在下丘脑表达，支持FGF15/19的中枢作用。因此，在肥胖动物模型中，中枢FGF15/19信号通路的激活降低了体重和食物摄入量。然而，最近的一份报告显示，在侧脑室内加入FXR激动剂可以降低进食小鼠的交感神经张力和能量消耗。 8. 肥胖患者的代谢和遗传学 数十年的临床前研究已经揭示了BAs如何改善肥胖及其相关并发症，并且发现BAs可作为人类疾病进展的生物标志物。然而，来自小鼠的经验教训应该谨慎对待，因为BA的代谢在进化过程中并不完全保守。例如，人类缺乏在肝脏循环时将次级BAs转化为初级BAs的酶，并且不能合成内源性FXR拮抗剂（TβMCA），以上这两个特征从根本上影响TGR5和FXR信号传导。 监测肥胖患者的BA水平对于了解代谢综合征患者如何从BA的治疗中获益是很重要的。尽管不同的研究结果存在差异，但肥胖人群中空腹循环BAs往往升高，而餐后BAs的增加似乎减弱。已知BAs在个体间有很大的差异。这并不奇怪，因为它们代表了几十个物种，它们的数量受到各种因素的调节。这些方面，加上它们的生理学和复杂的饮食、遗传学、微生物组和疾病的调节，使它们的研究具有挑战性。长期以来，研究者未能建立BA的变化与疾病发展之间准确的相关性。一个主要的限制是患者的样本量相对较小，加上个体间巨大的变异性，导致血浆BA的浓度和组成不一致。最近的全基因组关联研究从遗传学和微生物组学角度为人类和小鼠肥胖中个体BA物种的贡献提供重要的见解。随着数百个数量性状基因座的鉴定，这些计算机研究开辟了一个新的研究领域，对这些遗传相关性的严格验证可以揭示有意义的因果关系，并且可以个性化调节个体BA水平。 9. BAs和减肥手术 迄今为止，治疗肥胖最有前途的临床方法是减肥手术（BS），包括Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）、垂直袖状胃切除术（VSG）和胆囊-回肠胆汁转流术（GB-IL）。在这些手术干预后，患者体循环中BAs和肠促胰岛素水平升高，肠道微生物发生变化，这些因素是有助于BS的代谢益处。最早将体重减轻与BS患者 BA水平升高联系起来的研究可以追溯到2009年，最近的研究表明，这种BA水平升高在BS后至少可以持续5年。其他人证实了RYGB后BA水平的升高，但发现与体重没有相关性。尽管有许多临床和临床前研究，但是在BA信号传递的背景下，BS诱导的体重减轻的分子机制仍然没有明确的共识。例如，需要功能性FXR信号来维持VSG介导的肥胖小鼠体重减轻，但当FXR在肠道或肝脏中选择性缺失时，VSG的作用有所降低，这表明FXR失活和VSG可能会通过某种机制来增强能量代谢。最近的文献提出，肠道FGF15/19是VSG代谢反应的重要组成部分。相反，在肥胖小鼠中，肠道FXR似乎与GB-IL依赖的体重减轻有关，而FXR信号在RYGB中似乎是不可或缺的。同样，TGR5信号通路在BS后调节能量代谢中的作用也存在争议。虽然一些研究表明RYGB和VSG术后体重减轻需要完整的TGR5信号传导，但其他人认为RYGB和GB-IL 不需要依赖TGR5来降低体重。总之，这些研究表明，在不同的减肥干预措施后，存在不同的分子机制。 结论 BAs是能量稳态的外周和中枢调节因子，BA池大小和组成的改变，或其生物学作用的改变，可能会使平衡向肥胖偏移。尽管在临床前模型和患者中广泛描述了BA及其受体的功能，但BA信号通路的多个方面仍未知，针对BA信号通路的类似物或药物尚未用于临床治疗肥胖和饮食失调。针对增加BAs对大脑的相关性研究可以开辟良好的治疗前景。此外，通过改变饮食、运动、冷暴露、抗生素、益生菌或粪便移植来改变肠道微生物群，从而调节外周BA池的大小和组成，可能是调节能量稳态的一个有前途的策略。特别是在人类中，需要更多的研究来验证这些临床前发现的有效治疗方法。
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