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撰文 | 苏怡汀 大脑是负责与外界刺激交互的中枢指挥官，它起源于端脑（telecephalon）的大脑皮质（pallium）部分。在发育过程中，大脑皮质的中间部分发育成了海马结构（也成为古脑皮层，archicortex），腹侧部分发育成了嗅皮层（也称为原脑皮层，paleocortex），背侧部分则发育成了新皮层（isocortex/neocortex）。 从名字上看你也能猜到，嗅皮层所属的原脑皮层是最古老的结构，因为远古时代的动物嗅觉是最重要的感觉。而古脑皮层包含的海马区，主要负责学习与记忆，空间感知和情绪等等。新皮层是哺乳动物的专利，负责整合从低级到高级的各种感觉、运动信息，促进大脑各个模块的通讯交流。当然，不论是何种皮层，它的神经细胞组成都主要包括谷氨酸能兴奋性（glutamatergic excitatory）神经元和氨基丁酸抑制性（GABAergic inhibitory）神经元两大类，前者主要负责长距离投射构成层级网络，后者则主要负责调节小范围内神经元的放电和连接。 有一个问题是，如果新古皮层在进化上有先后，这两种细胞在两个皮层上的构成会不会也有相似和不同呢？要回答这个问题，需要系统性地绘制出各个皮层每一个细胞种类的转录组图谱，并结合各种细胞转录组的表达在各个皮层位置一一比较，无疑是一项宏大的工程。 近日，来自Allan Institute的Hongkui Zeng团队在Cell杂志上发表研究A taxonomy of transcriptomic cell types across the isocortex and hippocampal formation。他们对新皮层和海马结构中超过130万个细胞进行了单细胞测序分析，这样的规模几乎涵盖了所有新皮层和古脑皮层的结构。他们发现，新皮层和海马结构的兴奋性细胞在分子构成上有很多相似之处，并且新皮层和海马结构的细胞都在分布上呈现连续梯度变化，这一成果为今后的功能研究打下了基础。 研究人员将新皮层和海马结构的所有区域分离出来，在富集到神经细胞以后，他们对这些细胞进行了大规模的单细胞测序。接着，他们将所得细胞按基因差异表达细分成不同种类，得到了共计388个细胞类型。最后，研究人员通过信息降维分析和分类树构造分析，为这130万个细胞绘制出了精细的细胞间表达关系图谱。从这些图中，我们可以清晰地看到细胞之间连续和离散的基因表达变化。 研究的主要发现如下： 一、谷氨酸能兴奋性神经元（glutamatergic neuron）的细胞种类在分子成分和空间构成方面都比氨基丁酸抑制性神经细胞（GABAergic neuron）要更多元。研究人员在兴奋性神经元中发现了28个亚类（subclass），56个超类（supertype），和241个细胞团（cluster），而在抑制性神经元中只发现了6个亚类，30个超类，和119个细胞团。但无论是兴奋性还是抑制性细胞，它们都有同样的特点：有些类别只在特定的位置表达，而其他类别则广泛地在其他位置表达。 二、对于氨基丁酸抑制性神经元来说，绝大部分种类在海马结构和新皮层结构都有表达，但研究人员也发现了特异性在海马结构表达的细胞类群，比如一种标志基因为Ntf3和Sntb1的小清蛋白吊灯细胞团（Pvalb chandelier cell cluster）等等。同样的，谷氨酸能兴奋性神经元在新皮层的前扣带（anterior cingulate，ACA）区域和压后（retrosplenial，RSP）区域也有少量特异性表达的细胞类型。 三、谷氨酸能兴奋性神经元绝大多数的细胞类群在不同的结构区域中都有表达。这些兴奋性神经元的转录组表达沿着一定的方向轴呈现连续、阶梯型的分布特征。总体来说，前-后轴的基因阶梯型表达更连续，而内-外侧轴的阶梯型表达则更离散。比如新皮层的下颞叶（inferior temporal， IT）神经元在新皮层第二/三层（L2/3）到第六层（L6）呈连续分布，海马下托区域（subiculum）的兴奋性神经元则沿着远-近、背-腹、浅-深三个轴都呈现连续变化的细胞分布。 四、如果比较新皮层和海马结构的谷氨酸能兴奋性神经元图谱，则可以发现两个皮层之间有很多同源的细胞类别，这些同源的细胞类别在基因分布上十分相似，并且拥有共同的标志性基因。比如在海马下托（subiculum，SUB），副下托（prosubiculum，ProS）和CA1结构的大部分细胞都与新皮层的锥体束（pyramidal tract，PT）细胞同源等等。这意味着，如果海马结构和新皮层结构在分子和结构上的同源，很可能两者在细胞间连接上也有相似之处。 五、这一成年转录组图谱可以反映出神经细胞早期发育的痕迹。比如兴奋性细胞在脑室/脑室下区（VZ/SVZ）出生，它们在出生地就已经有了区域性或连续性的基因表达，很早形成了原始的发育地图，所以研究人员只需要兴奋性神经元的转录组信息，就能分辨出它们属于哪一个脑区位置。而抑制性神经元起源于下皮质（subpallium）的中央节状隆突（MGE）和尾侧神经节隆起（CGE），它们后期才通过切向迁移（tangential migration）的方式将所有皮层区域“填满”，所以这些神经元细胞没有明显的脑区特异性。这一发育现象可能解释了本研究的发现：兴奋性神经元在不同区域有更多元的细胞种类，而抑制性神经元则在各个区域的种类表达大致相似。 总之，大脑是一个无比复杂的结构。关于它，我们知道有哪些不知道，但也可能依然不知道有哪些不知道。本项研究为新皮层和海马结构的深入研究提供了大量的信息，为我们今后了解大脑的发育，进化，连接，功能提供了重要的依据，是一块尚未被完全挖掘的宝藏。 |
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