04 月 25 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肿瘤微生物组，维生素E，结直肠癌流行病学，运动，甲酸盐，帕博利珠单抗，结直肠癌淋巴转移，APC突变，胰腺导管腺癌。
Nature子刊：如何利用菌群更好地预防和治疗癌症（综述）
Nature Medicine——[53.44]
① 不仅个别细菌具有致癌作用，肠道菌群通过塑造整体的免疫系统，影响机体的健康和疾病，如癌症；② 肠道菌群与癌症的诊断、ICB治疗的效果、治疗相关的毒副作用等都具有相关性；③ 肿瘤部位的菌群可通过影响宿主基因组、诱导促肿瘤炎症环境、代谢物等促进癌变，也可影响免疫环境，促进肿瘤生长；④ 多种手段可靶向癌症患者的肠道和肿瘤菌群：粪菌移植、特定益生菌、饮食和益生元策略等；⑤ 癌症患者的精准医疗需要纳入菌群为核心的干预策略。
【主编评语】
肿瘤微环境由于缺氧和富含营养等有利于部分细菌的定植，且肠道菌群及肿瘤内菌群与促进癌变、塑造免疫监视和免疫治疗的效应等都具有关联。Nature Medicine近期发表综述文章，对癌症进展和治疗效应中肠道菌群和肿瘤内菌群的作用进行详细解读，同时对如何利用菌群增强肿瘤治疗的效果、开发微生物药物实现精准化癌症治疗进行探讨。（@章台柳）
【原文信息】
Targeting the gut and tumor microbiota in cancer
2022-04-19, doi: 10.1038/s41591-022-01779-2
Nature子刊：肠道菌群代谢产生的甲酸盐可促进结直肠癌进展
Nature Metabolism——[13.511]
① 相比于健康对照，结直肠癌患者的肠道菌群中瘤胃球菌科和毛螺菌科少，具核梭杆菌（Fn）增加，后者与结直肠癌共识分子亚型3（CMS3）相关；② Fn与患者来源的结直肠癌细胞共培养后，Fn甲酸盐分泌及肿瘤谷氨酰胺代谢增加；③ 机制上，甲酸盐通过激活芳香烃受体信号通路，从而增加结直肠癌细胞的干性及侵袭性；④ 瘤内注射Fn或甲酸盐处理可增加小鼠肿瘤的干性，口服灌胃Fn或甲酸盐处理促进小鼠的结直肠癌形成，并扩增肠系膜淋巴结中的Th17细胞。
【主编评语】
Nature Metabolism上发表的一项最新研究结果，发现肠道菌群代谢产生的甲酸盐可通过激活芳香烃受体信号通路，以增加结直肠癌细胞的干性及侵袭性，从而促进结直肠癌进展。（@aluba）
【原文信息】
The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression
2022-04-18, doi: 10.1038/s42255-022-00558-0
肠道和口腔微生物或可鉴别胰腺癌
Gastroenterology——[22.682]
① 对日本、西班牙和德国的PDAC患者和对照的粪便和唾液样本进行宏基因组分析；② 在日本队列中发现了30种肠道微生物和18种口腔微生物与PDAC显著相关，PDAC患者的肠道链球菌属和韦荣球菌属显著富集，而柔嫩梭菌群减少；③ 基于日本队列的肠道微生物训练的模型预测西班牙及德国队列PDAC的AUC分别为0.75及0.80；④ 特定的肠道及口腔微生物与PDAC相关死亡率相关；⑤ 在三个国家的PDAC患者中鉴定出58种富集的噬菌体。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项最新研究，在日本、西班牙及德国的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，鉴定出了与PDAC相关的肠道及口腔微生物变化，且基于微生物特征训练的预测算法可较准确地预测PDAC。另外，也鉴定了与PDAC患者的预后相关的特定肠道及口腔微生物。（@aluba）
【原文信息】
Metagenomic identification of microbial signatures predicting pancreatic cancer from a multinational study
2022-04-07, doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.054
Lancet子刊：全球结直肠癌的负担和风险因素
Lancet Gastroenterology & Hepatology——[18.486]
① 1990-2019年期间，全球结直肠癌发病数从84万增加至217万，死亡数从52万增加至109万；② 男性结直肠癌发病率、死亡人数和残疾调整生命年（DALY）增幅大于女性；③ 东亚是结直肠癌疾病负担最重的地区，中国、美国和日本的新发病例数最多；④ 发病年龄呈钟型分布，60-74岁的发病率最高，但50岁以下的发病率大幅上升；⑤ 低乳制品饮食（15.6%）、吸烟（13.3%）、低钙饮食（12.9%）和饮酒（9.9%）是造成结直肠癌DALY的主要因素。
【主编评语】
结直肠癌是全球癌症死亡的第三大原因。Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项最新研究，对过去30年间全球204个国家和地区的结直肠癌负担及风险因素进行了分析，发现结直肠癌发病数及死亡数均增加了一倍多，年龄标准化发病率呈增加趋势，而年龄标准化死亡率有所降低，50岁以下人群的发病率大幅上升，饮食、吸烟、饮酒等是结直肠癌的主要风险因素。（@aluba）
【原文信息】
Global, regional, and national burden of colorectal cancer and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019
2022-04-07, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00044-9
维生素E如何增强肿瘤免疫治疗的疗效
Cancer Discovery——[39.397]
① 在肿瘤患者及肿瘤小鼠中，维生素E均可增强ICT的疗效；② 维生素E对ICT疗效的增强作用依赖于树突细胞，维生素E可在体外及体内促进树突细胞的活化，而树突细胞的活化与肿瘤患者对ICT的应答相关；③ 机制上，维生素E通过SCARB1受体进入树突细胞，并直接结合以抑制SHP1，从而增强树突细胞的活化；④ 敲低SHP1、抑制SHP1或维生素E处理，可增强树突细胞的抗原交叉呈递，并促进树突细胞胞外囊泡触发的T细胞抗肿瘤免疫应答。
【主编评语】
Cancer Discovery上发表的一项最新研究发现，维生素E可增强免疫检查点疗法（ICT）在肿瘤患者及肿瘤小鼠中的疗效。机制上，维生素E通过靶向抑制树突细胞检查点SHP1，以促进树突细胞活化，从而增强树突细胞诱导的T细胞抗肿瘤免疫应答。另外，维生素E与肿瘤疫苗或化疗联用，均可进一步增强ICT在肿瘤小鼠中的疗效。（@aluba）
【原文信息】
Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1
2022-04-14, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0900
Lancet子刊：帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的一线治疗
The Lancet Oncology——[41.316]
① 307名未经治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者随机分为两组，153名接受帕博利珠单抗治疗，154名接受化疗；② 随访44.5个月后，帕博利珠单抗组患者的中位总生存期高于化疗组（未达到 vs. 36.7个月），但未达到显著性差异；③ 帕博利珠单抗组患者的中位无进展生存期显著高于化疗组（16.5个月 vs. 8.2个月）；④ 帕博利珠单抗组及化疗组的3级以上治疗相关不良事件发生率分别为22%及66%，未发生帕博利珠单抗治疗相关的死亡事件。
【主编评语】
The Lancet Oncology上发表的一项3期临床试验结果，在未经治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者中，相比于化疗，帕博利珠单抗可显著延长患者的中位无进展生存期，但未能显著延长中位总生存期。（@aluba）
【原文信息】
Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study
2022-04-12, doi: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8
深度黏膜下侵袭并非早期结直肠癌淋巴结转移的独立风险因素
Gastroenterology——[22.682]
① 纳入67项研究（共涉及21238名结直肠癌患者）进行荟萃分析；② 总体的结直肠癌淋巴结转移率为11.2%，在DSI阳性结直肠癌患者中的淋巴结转移风险更高（OR=2.58）；③ 纳入8项研究（共涉及3621名结直肠癌患者）进行多变量荟萃分析，DSI不是淋巴结转移的显著预测因子；④ 淋巴结转移与低分化（OR=2.14）、肿瘤出芽（OR=2.83）及淋巴血管侵袭（OR=3.16）显著相关。
【主编评语】
深度黏膜下侵袭（DSI）被认为是T1结直肠癌淋巴结转移的关键风险因素。来自Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了8项研究（共3621名结直肠癌患者）的数据，DSI并非结直肠癌淋巴结转移的独立风险因素。（@aluba）
【原文信息】
Deep submucosal invasion is not an independent risk factor for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: a meta-analysis
2022-04-14, doi: 10.1053/j.gastro.2022.04.010
Science子刊：肠癌APC突变抑制T细胞迁移
Science Advances——[14.136]
① 携带APC突变的FAP患者的T细胞在血管内皮细胞层等微环境中表现出细胞粘附及迁移的受损；② 沉默CEM T细胞系中的APC表达，可诱导与FAP患者的T细胞类似的表型，即细胞粘附及迁移的受损；③ 机制上，APC通过下调整合素VLA-4的表达及活化，以抑制VLA-4依赖性的细胞粘附，并重塑细胞骨架，从而影响T细胞迁移；④ 因此，FAP患者的APC突变不仅会驱动肠道肿瘤的发生，还可能通过抑制T细胞迁移以导致抗肿瘤免疫效率低下。
【主编评语】
Science Advances上发表的一项最新研究结果，发现携带腺瘤性结肠息肉（APC）基因突变的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的T细胞表现出细胞粘附及迁移受损的表型。在T细胞系中，降低APC表达可下调整合素VLA-4的表达及活化，并重塑细胞骨架，从而导致细胞粘附及迁移的受损。（@aluba）
【原文信息】
The tumor suppressor adenomatous polyposis coli regulates T lymphocyte migration
2022-04-13, doi: 10.1126/sciadv.abl5942
运动降低结肠癌风险的潜在机制
International Journal of Cancer——[7.396]
① 纳入16名具有结肠癌生活方式风险因素（50岁以上，BMI≥25，不常运动）的男性，收集其在急性有氧运动前后的血清；② 相比于运动前，急性有氧运动后的血清可显著降低人结肠癌细胞系（LoVo）的体外增殖，并降低γ-H2AX的表达，即减少了DNA损伤；③ 急性有氧运动可增加血清中的IL-6水平，LoVo细胞经重组IL-6处理后，能够以线性剂量依赖性方式的降低γ-H2AX的表达，并抑制细胞增殖。
【主编评语】
运动与原发及复发结肠癌风险降低相关，但背后的机制尚未明确。International Journal of Cancer上发表的一项最新研究结果，发现急性有氧运动后的血清中，IL-6水平上升，并通过减少DNA损伤，以抑制结肠癌细胞的体外增殖。（@aluba）
【原文信息】
Acute aerobic exercise-conditioned serum reduces colon cancer cell proliferation in vitro through interleukin-6-induced regulation of DNA damage
2022-02-25, doi: 10.1002/ijc.33982
感谢本期日报的创作者：章台柳，danny，周昊，胡悦，aluba，圆圈儿
