【原】呼肠孤病毒是什么病毒？

这种无包膜 RNA 病毒包含 9-12 段线性双链 RNA。已有报道表明呼肠孤病毒在缺氧TME中能够维持其复制和溶瘤能力，并且在感染期间下调缺氧诱导因子1α (HIF-1型α) 的表达。此外，呼肠孤病毒通过静脉注射，可以利用外周血单核细胞（PBMCs）和树突状细胞（DCs）作为细胞载体来逃避介导有效病毒清除的中和抗体（NAbs），这种生物学特性保证了其全身递送的有效性（图12）。

Reolysin（也称为 pelareorep）是一种天然存在的呼肠孤病毒3型Dearing毒株，已在KRAS激活的恶性肿瘤中显示出强大的细胞毒性；其与化学疗法、放射疗法和免疫疗法的组合已在各种临床试验中得到评估。

图12   呼肠孤病毒的作用机制和发展概况

内圈说明了目前已知的呼肠孤病毒。1.在健康细胞中，抗病毒免疫反应限制呼肠孤病毒的复制，防止被杀伤。相反，致癌信号通路使肿瘤细胞易受呼肠孤病毒复制和直接溶瘤。2.呼肠孤病毒在肿瘤血管系统和间质中复制是由于细胞之间的相互作用改变抗病毒信号。3.肿瘤细胞的感染导致病毒子代、细胞因子和肿瘤相关抗原（TAAs）的释放，从而启动天然抗肿瘤免疫，包括细胞因子介导的旁观者杀伤和自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性。4.树突状细胞（DC）吞噬TAAs并将其呈递给CD4⁺和CD8⁺T细胞后产生适应性抗肿瘤免疫，这有助于启动肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。5.除了先天性和适应性抗肿瘤免疫反应外，还可诱导体液抗病毒免疫，从而产生呼肠孤病毒特异性中和抗体（NAbs）。在诱导抗肿瘤/抗病毒免疫应答后，调节性免疫机制被“开启”以控制持续的免疫应答，包括免疫检查点的上调和调节性T细胞（Tregs）和/或髓源性抑制细胞（MDSCs）水平的增加。

外圈突出了提高呼肠孤病毒的疗效的重点研究领域，包括进一步了解：（i）体液和/或细胞介导的抗病毒免疫对呼肠孤病毒疗效的影响，这将为细胞伴侣的发展或需求提供信息。（ii）肿瘤微环境（TME）及其如何影响呼肠孤病毒溶瘤和抗肿瘤免疫。（iii）呼肠孤病毒用于直接溶瘤的细胞决定因素，包括呼肠孤病毒抗性机制。（iv）转基因呼肠孤病毒平台的潜在益处。（v）呼肠孤病毒计划，以最大限度地提高病毒的交付和效力，包括最佳的病毒管理途径。（vi）旨在促进直接溶瘤和抗肿瘤免疫反应的组合方法。