摘 要 微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10%~15%，而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。既往研究显示，早中期MSI-H结直肠癌预后佳，但晚期患者预后差，对化疗不敏感。程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局，不仅在后线治疗获得良好疗效，而且在一线治疗中疗效也显著优于传统的化疗联合靶向。如何克服原发和继发性耐药是提高MSI-H转移性结直肠癌疗效的关键问题，常用的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成，以及局部治疗（手术、放疗、介入）等。 值得注意的是，免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性反应，须严格把握新辅助免疫治疗的适应证。MSI-H优势人群接受新辅助免疫治疗后，可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解（cCR）率。因此，对有强烈保肛意愿，新辅助免疫治疗后严格评价为cCR的MSI-H患者，等待观察策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。结直肠癌领域辅助免疫治疗的研究也正在如火如荼地开展，其结果值得期待。 一、免疫治疗效果预测标志物 1．错配修复蛋白（mismatch repair，MMR）或微卫星不稳定（MSI）状态： 与多数实体肿瘤不同的是，程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达水平并不能有效筛选结直肠癌免疫治疗获益人群。迄今为止，MMR或MSI状态仍然是预测结直肠癌免疫治疗疗效的最重要的分子标志物。KEYNOTE-028研究探索了PD-L1表达水平在接受PD-1单抗治疗mCRC患者中的疗效预测价值，研究入组了23例经标准治疗失败的mCRC患者，最后仅有1例患者获得肿瘤应答，进一步的分子特征分析确认该患者分子分型为MSI-H。在KEYNOTE-016研究中，经标准治疗失败mCRC中的错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或MSI-H患者使用PD-1（帕博利珠单抗）后，客观缓解率（objective response rate，ORR）高达40%，而错配修复正常（mismatch repair proficient，pMMR）患者中无一例有效。 随后的CheckMate-142研究同样也证实了dMMR或MSI-H人群是PD-1单抗免疫治疗获益的优势人群。由此可见，只有MSI-H或dMMR患者才可能从PD-1单抗治疗中获益。遗憾的是，结直肠癌中MSI-H人群仅占10%~15%，而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。因此，大多数mCRC患者并不能从PD-1单抗治疗中获益。 尽管dMMR或MSI-H结直肠癌患者是PD-1单抗治疗的优势人群，但是多数研究显示，PD-1抗体单药治疗的有效率为30%~40%。研究显示，部分dMMR患者PD-1单抗治疗疗效欠佳可能与MMR状态的误判有关。另一方面，MSI和MMR状态的一致性也与疗效密切相关，当MSI与MMR状态不一致时，ORR显著降低。 2．肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）： 这是一个与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物。在27种不同肿瘤类型中，抗PD-1或PD-L1治疗的ORR与TMB高度相关。虽然TMB与MSI-H具有高度的一致性，但是仍有一部分患者表现为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）但高TMB（TMB-high，TMB-H）。POLE基因编码的DNA聚合酶ε可参与DNA复制和修复，POLE突变会导致DNA复制和修复功能障碍，从而产生大量的突变。已有研究报道，POLE突变的MSS患者能够从PD-1单抗治疗中获益，但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1%。值得注意的是，并非所有POLE突变都会导致TMB-H，POLE突变不伴有TMB-H的患者很可能不能从免疫治疗中获益。还有一部分TMB-H的MSS患者并非POLE突变所致，这类患者能否从PD-1单抗治疗中获益仍需进一步研究。 值得注意的是，TMB亦可作为接受PD-1抗体治疗的MSI-H结直肠癌患者的疗效预测标志物。在一项纳入22例（其中19例为帕博利珠单抗）接受PD-1或PD-L1治疗的mCRC患者研究中，13例TMB-H患者全部获得客观缓解，而9例低TMB患者中6例治疗出现肿瘤进展；中位随访时间超过18个月，高TMB患者中位疾病无进展生存（progression free survival，PFS）仍未达到，而低TMB患者中位PFS为2个月。研究者在18 140例mCRC分子分型数据库中分析认为，区分MSI-H mCRC的TMB理想界点是35分位数（37.4个突变/Mb）。这项研究的意义在于，使用TMB标志物可以进一步筛选出能够从PD-1抗体治疗中获益的MSI-H患者。对于MSI-H但是低TMB者，需要考虑联合治疗或者其他治疗策略。 二、MSI-H结直肠癌免疫治疗布局 1．后线治疗： 免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关。在经过多线治疗后，患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏，因此理论上更早使用免疫治疗可能获得更好的疗效。经标准治疗失败的mCRC患者，接受PD-1单抗治疗的ORR为30%~40%。而在CheckMate-142研究中，PD-1抗体联合CTLA-4单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR为55%。PD-1抗体联合小剂量CTLA-4单抗用于一线治疗的ORR达到69%。值得关注的是，NICHE研究发现，早中期的MSI-H患者使用PD-1单抗联合小剂量CTLA-4单抗新辅助治疗6周后，所有dMMR患者都得到显著的肿瘤退缩，其中60%为病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。这些小样本的研究都提示，免疫治疗早期介入疗效更佳。 2．一线治疗： KEYNOTE-177研究在2020年6月的ASCO年会上首次以重磅研究摘要的形式惊鸿亮相。该研究显示，一线帕博利珠单抗相较于标准化疗显著延长MSI-H或dMMR的mCRC患者的PFS。KEYNOTE-177研究给晚期结直肠癌一线治疗的格局带来革命性的改变，首次中期分析结果公布后即火速获FDA批准。 KEYNOTE-177研究是一项多中心、随机对照、开放性三期临床研究，评估了帕博利珠单抗单药对比标准疗法一线治疗分子分型为MSI-H或dMMR的mCRC的疗效和安全性。该研究入组307例≥18岁、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0或1的MSI-H或dMMR的mCRC患者。按1∶1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组和标准治疗组[包括mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂）、mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗；FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）、FOLFIRI联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗]。 持续治疗直至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性，或由患者或研究者决定退出治疗或完成35个周期（仅帕博利珠单抗组）的治疗；但一线接受化疗的患者在确认疾病进展后，可交叉至帕博利珠单抗组。主要研究终点是OS和PFS（RECIST1.1，中心评估），研究结果显示，经过中位时间为32.4（24.0~48.3）个月的随访后，帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月（95%CI：5.4~32.4），化疗组为8.2个月（95%CI：6.1~10.2），研究组较化疗组延长1倍（HR：0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.000 2）。 帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3%，化疗组则分别为37.3%和18.6%。帕博利珠单抗组患者的总缓解率为45.1%，化疗组为33.1%。值得注意的是，帕博利珠单抗组2年持续缓解率高达83%，而化疗组仅为35%。在安全性方面，帕博利珠单抗组治疗相关的不良事件发生率（79.7%比98.6%）、≥3级的治疗相关不良事件发生率（21.6%比66.4%）均明显低于化疗组。 ★ |
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