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目前，免疫治疗已成为攻克癌症的不二之选，不仅是其疗效相比传统疗法（手术、化疗、放疗、靶向等）更为显著，还在于它的副作用相对较小，较为安全。众所周知，作为白细胞的一种，T细胞在癌症的监控和杀伤中起着至关重要的作用，被称为人体内的“特种兵”，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”！然而癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。因此如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症成为国内外医学研究者们研发的方向。杀伤性T细胞，即CD8+T细胞是抗癌的主力军，但是很多肿瘤浸润的CD8+T细胞处于耗竭状态，表达抑制性受体，比如PD-1，目前仅少部分患者可受益于免疫检查点药物。这说明，我们对癌症及免疫治疗的探索从未止步，还有很大的进步空间。2022年4月20日，在国际知名杂志《Nature》上的一篇论文报道了一个重磅消息！来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的免疫学家李明团队称，他们发现一种缺乏 PD-1 却高表达自然杀伤细胞受体的类先天性杀伤型T细胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。这一新型细胞长时间激活后不会衰竭，具有强大的肿瘤组织驻留能力，极具抗肿瘤潜力。ILTCK 作为基底的T细胞输入疗法或许能更有效地抑制实体肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了一种新选择。目前，免疫检查点抑制剂及细胞免疫疗法都是围绕传统T细胞，然而这种方法在实体瘤中的疗效十分有限，尤其在突变负荷低的肿瘤中。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原（TAA）是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。ILTCK识别的对象就是肿瘤相关抗原，且识别过程不依赖树突状细胞的抗原提呈作用，可通过响应癌细胞产生的白介素-15（IL-15）分子杀灭癌细胞。因此，ILTCK的这种特性更像先天性淋巴细胞，始终处于战备状态，时刻准备进攻。ILTCK 的发现为肿瘤免疫疗法提供了一个新的选择。此类细胞在组织驻留性和抗细胞耗竭的能力上都优于传统CD8+T细胞，见下图。 
左：CD8 T细胞耗竭肿瘤免疫逃逸。右：IL-15信号激活ILTCK杀伤癌症细胞现有的T细胞输入疗法，如CAR-T等，大部分选择传统T细胞作为基底。虽然在治疗血癌上颇有成效，但传统 T 细胞的弱组织驻留性和易于耗竭的弱点使该疗法对实体肿瘤束手无策。因此，ILTCK作为基底的T细胞输入疗法或许能更有效地抑制实体肿瘤。研究人员认为，这种新型T细胞ILTCK可以作为靶点，或者通过基因工程改造用于抗肿瘤，它们或许比传统的T细胞更“擅长”触达和杀灭实体瘤。目前，纪念斯隆·凯特琳癌症中心已经提交了关于在癌症免疫治疗中使用ILTCK的专利申请，未来将继续进行更多更深入的研究，无癌家园也会继续跟踪报道最新进展。
除了上述研究人员新发现的新型T细胞疗法ILTCK外，目前，基于T细胞的免疫疗法有三大类已问世，下面小编就带领大家看看这三大类疗法的最新进展！CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。目前，随着21年20阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，CAR-T疗法有望进入井喷期。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法 虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！21年20欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！
研究数据格外亮眼！ 1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。 2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。 3. 而且总体耐受性良好！ 截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺！ 除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种！ 想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！ 当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等完成的突破性研究成果，发表在年20205月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上。截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。
其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。21年20ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。截至21年203月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！1、国内TCR-T细胞疗法获批临床，成为HBV相关肝细胞癌的潜在新疗法！目前，除了全球TCR-T处于如火如荼的研发及临床验证阶段，国内也在不断突破创新。 21年2012月22日，CDE（药品审评中心）官网能够查询到“SCG101自体T细胞注射液”的临床申请，此产品是一款针对特定乙型肝炎病毒（HBV）表位的TCR-T细胞疗法，是治疗HBV相关肝细胞癌（HCC）的潜在新疗法。 ▲ 图片来源：CDE官网 2、晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解早在年2020国际肝病大会（ILC）上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。 在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解（CR）的表现，其余参与者的甲胎蛋白（AFP）也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。 参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态！ 其他患者（队列1、队列2）最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！ 因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开！ 相关文章：重磅！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市！实体瘤细胞疗法有望迎来突破！ 小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。Steven A.Rosenberg等人首次发现：TILs可以抑制患者体内黑色素瘤细胞的转移 TILs开启在临床上治疗的最早尝试：TILs疗法治疗转移性黑色素瘤达到60%的客观缓解率。 Steven A.Rosenberg等在《Clinical Cancer Research》上发表了一项2期临床研究数据：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为56%，完全缓解率（CR）高达24%
ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注。FDA授予LN-145突破性疗法认定。 AACR会议上，TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。 在肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上，LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率（ORR）为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。 相关文章：神药PD-1耐药后咋办？唤醒体内免疫细胞，TILs疗法来善后，突破生存瓶颈！ 近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。参考文献 1.https://www./articles/s41586-022-04632-1 2.https://www./en-us/immunotherapy/treatment-types/adoptive-cell-therapy 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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