肺癌常用免疫组化标记物

1.TTF-1(甲状腺转录因子-1)

a.肺腺癌最常用的免疫标志物之一，80%肺腺癌（+）;

b.与肿瘤分化程度正相关，分化越差则越可能表达缺失，具有II型肺泡上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌近100%阳性；

c.鳞癌通常不表达TTF-1; 

d.TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤，包括类癌、50%的大细胞神经内分泌癌及90%的小细胞肺癌；

e.转移性肺部中，除了甲状腺癌近100%阳性，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达，但所有类型胃细胞癌均不表达。

2.Napsin A(新天冬氨酸蛋白酶A)

a.80%的肺腺癌表达Napsin A；

b.与TTF-1相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性；

c.3%肺鳞癌表达NapsinA

d.肺神经内分泌肿瘤不表达NapsinA

5.部分转移性肺部，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜癌、胆管细胞癌等

TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最佳的抗体组合之一。

3.CK7(细胞角蛋白7)

a.敏感性高，近100%肺腺癌表达；

b.特异性差，>30%肺鳞癌阳性，表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌；

c.转移性结直肠癌常阴性

4.肺泡表面糖蛋白（SP-A,SP-B）

a.主要见于具有II型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌（分化较好）

b.在差分分肺腺癌常常表达缺失，例如起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）

5.Cam5.2(CK8和CK18)

a.100%的肺腺癌阳性

b.约35%的肺鳞癌和20%大细胞肺癌阳性

c.其他器官腺癌也几乎均表达

肺腺癌的常用标记物

1.p63

a.>90%的肺鳞癌p63呈强烈核表达，必须为弥漫性表达；

b.在肺腺癌中的阳性率为10%-33%,常为局灶性；

c.在内分泌肺癌中，类癌<6%,大细胞肺癌15%; 小细胞肺部22%；

2.p40

a.敏感性同p63,鳞癌96.8%阳性；

b.特异性高于p63，腺癌3%阳性，且常局灶表达；

c.内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌3.6%; 

d.间皮瘤2.4%

3.DSG1桥粒芯蛋白抗体-1

a.85%-90%的肺鳞癌表达；

b.几乎不表达于肺腺癌<2%

4.CK5/6

a.75%-100%的肺鳞癌表达CK5/6,其表达与鳞癌的分化，分级无关；

b.2%-33%的肺腺癌可表达CK5/6,但常局灶性低水平表达

神经内分泌癌的常用标记物

1.肺内分泌性肿瘤包括典型类型，非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌，主要依靠形态学特征，而大细胞癌的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、Syn和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合。

CgA：嗜铬素A，一种位于基质中的大分泌颗粒的蛋白，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性；

Syn:突触素，一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。

CD56是一种神经细胞黏附分子和NK细胞的标志物，神经内分泌组织及其肿瘤和少数淋巴瘤呈强阳性反应。

2.Ki-67(增殖指数)

a.ki-67是一种增殖细胞相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关，在细胞增殖中是不可缺少的。Ki-67标记的是处于增殖周期中的细胞。该标记阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。

b.Ki-67对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%，属于低级别，非典型类癌为5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌通常≥60%，属于高级别。

肺鳞癌与肺腺癌的鉴别

a.TTF-1、NapsinA、CK5/6和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合；

b.通常TTF-1/p63组合在腺癌和鳞癌均一阳一阴,如果TTF-1/p63均阳性，倾向于诊断腺癌，因为p63可以在腺癌中表达而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫表达；如果TTF-1/p63均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见而p63在鳞癌中的表达非常稳定。

c.所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌，上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤（p63可阳性），而p40在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择p40代替p63能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌。

d.鳞癌可能来自食管、头颈部，皮肤等部位，其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物（组合）将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别。

e.腺癌可能来自胃肠道，乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官，未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的3%-5%.一些腺癌转移至肺脏时仍然表达“器官特异性”的标志物，借助有效的抗体组合可以进行鉴别诊断。

肺腺癌与转移性腺癌鉴别

a.肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别，对于大部分肺腺癌、利用肺腺癌特异性的标志物如CK7/TTF-1/NapsinA.以及肠癌特异性标志物如CK20、CDX2等易与转移性结直肠癌鉴别诊断。

b.GATA-3是乳腺癌的特异性标志物，Pax-8、ER和PR表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断；Pax-8、TG表达有助于甲状腺癌的诊断；PAS和PASP表达则强烈支持前列腺癌的诊断。

肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别

缺乏100%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮或2个上皮标志物。根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6, WT-1和D2-40，肺腺癌最特异性的标志物是TTF-1和NapsinA,p63/p40,DSG3是肺鳞癌的特异性标志物。

大细胞肺癌的鉴别

根据定义，大细胞肺癌是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌，腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。利用抗体组合包括腺癌标志物（如TTF-1, NapsinA,CK7)，鳞癌标志物（如p40、p63、CK5/6、DSG-3)和神经内分泌标志物（如CgA,Syn，CD56）可以将大细胞肺癌进一步分为4种类型：60%-70%为低分化腺癌，10%-20%为低分化鳞癌，5%为神经内分泌癌、其余为不表达任何标记的未分化癌（非特指类型的LCC)

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