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血脂异常的管理起始于生活方式的干预，以改善营养、体能、体重以及其他影响血脂的因素。继发性血脂异常应积极治疗病因，药物治疗应根据患者罹患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险程度选用。ASCVD极度高危（extreme risk）患者应选择高强度他汀类药物治疗使目标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<55mg/dL，而ASCVD很高危（very-high-risk）患者应治疗使LDL-C<70mg/dL。ASCVD中、高危患者的治疗可以从中等强度的他汀类药物开始以达到LDL-C<100mg/dL，而低危患者目标LDL-C<130mg/dL。  总之，应强化治疗方案，包括联合其他降LDL-C的药物（如前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型抑制剂、依折麦布、盐酸考来维仑或贝派地酸）。而对甘油三酯（TG）而言，理想目标值应<150mg/dL。TG≥500mg/dL的患者应他汀类药物联合贝特类，处方级omega-3脂肪酸和/或烟酸治疗。对于既往ASCVD病史或糖尿病病史伴有2项ASCVD危险因素且TG在135~499mg/dL的患者，在使用他汀类药物的基础上，应补充（二十碳五烯酸（EPA））（源于天然鱼油成分ω-3脂肪酸）以防止ASCVD事件。 摘 要 血脂异常的综合管理和心血管疾病预防（CVD）的评估补充了2017年美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学会（AACE/ACE）血脂异常管理和心血管疾病预防的指南，并为临床医生提供了考虑到所有病人疾病风险、并发症以及循证治疗方法的实用指南。然而，该评估方法所包含的新数据在2017年指南起草时并不可用，但该数据对于当前脂质管理具有临床价值。近年来，尽管血脂异常和心脏疾病的总体发病率有所下降，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球死亡主因。在美国，冠心病（CHD）、心力衰竭和中风影响了2430万人（占人口总数的9%），并且29%和26%的成年人的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平有所升高，这增加了该类人群面临重大心血管不良事件（MACE）的风险。 治疗干预致动脉粥样硬化性胆固醇颗粒浓度是预防ASCVD（包括CHD）的基础。然而，目前能够明显受益于他汀类药物（如羟甲基戊二酰辅酶A[HMG-CoA]还原酶抑制剂）的患者并不多。此外，美国成年人的平均LDL-C为112mg/dL，高于中度ASCVD风险人群推荐的LDL-C目标（100mg/dL），并且远高于ASCVD高危人群的目标。 血脂异常的危险因素包括肥胖、慢性肾脏病（CKD）和糖尿病，并且发病率呈现稳步上升的趋势。目前44%的美国成年人有肥胖症（体重指数[BMI]>30kg/m2）。研究表明，55岁之前患有高脂血症对冠心病风险的影响比老年高血脂的影响更大，这提示血脂异常管理的重要性。 一、血脂异常状态 血脂异常指包括LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及甘油三酯水平的升高（图2）。这些指标皆为ASCVD的独立危险因素。仅在美国就有38%的成年人总胆固醇（TC）>200mg/dL，29%的人LDL-C≥130mg/dL。  高甘油三酯血症指TG≥150mg/dL，影响着26%的美国成年人。严重的高甘油三酯血症（TG>500mg/dL）增加急性胰腺炎和乳糜微粒血症综合征的风险。 脂蛋白（a）/Lp（a）是一种低密度脂蛋白（LDL）颗粒，载脂蛋白（a）附着在载脂蛋白B（apo B）成分上，目前大约有20%的人出现这种促动脉粥样硬化颗粒水平的升高。 高胆固醇血症和高甘油三酯血症通常继发于其他疾病或药物（图3）。而最常见的原发性高脂血症是高水平脂蛋白（a）[LP（a）]和混合性高脂血症（血清TC和TG含量均高)。家族性高脂血症指在2个及以上一级亲属中出现高胆固醇或高甘油血症，同时具有较强的早发性ASCVD家族史，预估人群患病率为1-3%。家族性异常β脂蛋白血症（FD）又名Ⅲ型高脂蛋白血症，由过量富含胆固醇的甘油三酯残余脂蛋白所致，它也与早发性ASCVD有关，但通常呈隐性遗传。 家族性高胆固醇血症是由影响低密度脂蛋白受体功能，具有共显性遗传的主要基因突变引起，意味着轻型由父母一方遗传（杂合子家族性高胆固醇血症；HeFH），重型由父母双方遗传（纯合子家族性高胆固醇血症；HoFH）。HeFH与LDL-C水平>190 mg/dL（儿童>160 mg/dL）相关。HeFH的LDL-C水平>190mg/dL（儿童>160mg/dL），HoFH的LDL-C>500mg/dL。大约每250~500人中就有1人患有HeFH，而HoFH的发病率为1~4/100万；研究发现在一些基因隔离的人群中，发病率高达1/16万。其他罕见遗传性血脂异常综合征包括家族性低α脂蛋白血症、家族性乳糜微粒血症（FCS）、β-谷固醇血症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏和脂肪营养不良。 二、血脂异常的继发原因 确诊为血脂异常后首先需排除继发原因。继发因素的诊断应从完整的病史、家族史和营养史入手。除外应查体（包括遗传特征）以筛查其他危险因素，实验室检测血糖、甲功、肝肾功，监测血脂水平并了解患者目前用药情况。积极治疗原发疾病可有效改善血脂异常。 在发达国家，血脂异常最常见的继发因素包括久坐，缺乏体育活动，高碳水化合物和/或单糖饮食。饮食中高饱和脂肪和过量饮酒也可导致血脂异常；其他包括如超重或肥胖及相关代谢综合征或糖尿病前期，难治性糖尿病，甲减，妊娠状态，尤其合并蛋白尿的CKD≥3期（肾小球滤过率[eGFR]≤59mL/min/1.73m2），肾病综合征，肝脏胆汁淤积性疾病，脂肪营养不良，副蛋白血症（如异常γ-球蛋白血症、多发性骨髓瘤）以及慢性炎症（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。 可致血脂异常的药物包括口服雌激素和孕激素、合成代谢类固醇、选择性雌激素受体调节剂、高活性抗逆转录病毒药物如治疗HIV的蛋白酶抑制剂、免疫抑制药物（如环孢霉素、雷帕霉素[mTOR]激酶抑制剂的哺乳动物靶点），糖皮质激素，维甲酸，干扰素，紫杉醇衍生物，L-天冬酰胺酶，环磷酰胺，非典型抗精神病药物，β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂。虽然胆汁酸结合树脂类主要用于降低胆固醇，但这些药物也可能增加TG水平，因此应谨慎使用。  三、血脂异常和ASCVD风险筛查及评估 血脂异常的筛查应基于患者个人史和家庭史，包括评估体检结果、实验室检查，诊疗过程（包括心电图和影像学检查）。这些结果可以通过个体化方案选择ASCVD风险计算器进行补充，其中冠脉钙化（CAC）积分对于风险分层非常关键。 增加患者血脂异常和/或ASCVD的危险因素包括糖耐量受损、代谢综合征、糖尿病、肥胖、高血压、既往心脑血管事件、CKD、非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性或炎性疾病（如狼疮、类风湿关节炎、银屑病、牙周病）、丙型肝炎、胰腺炎病史和改变血脂的药物（例如类固醇、维甲酸、HIV治疗、抗排斥药物（图3）。 行为因素包括吸烟，久坐和高饱和脂肪饮食。家庭史涉及ASCVD，高血压或血脂异常的患者也应纳入筛查。肌腱黄瘤，角膜弓或黄斑的个人病史或家族病史提示高胆固醇血症。发疹性黄瘤和视网膜脂血症提示严重高甘油三酯血症。 查体应包括每位患者的身高和体重（用于计算BMI），腰围，血压以及外周和颈动脉搏动。进一步评估可包括心脏，血管杂音，踝臂指数，肌腱黄瘤，发疹性黄瘤，视网膜脂血症，角膜弓和黄瘤的评估。 实验室评估包括空腹血脂水平（TC，HDL-C，TG，LDL-C和计算得出的非HDL-C）。综合医学评估包括尿酸（心血管危险因素），血红蛋白A1C（A1C）和促甲状腺激素，同时也应根据患者个人情况考虑评估载脂蛋白B，LDL，脂蛋白（a）和高敏C反应蛋白（hsCRP）。 诊断过程可包括静息心电图，跑步机，化学和/或核负荷试验。除CAC评分外，颈动脉超声检查斑块具有临床价值。颈动脉内膜中层厚度的测量仍被用来预测风险，但在多民族动脉粥样硬化研究（MESA）中，该值高于75%可预测颈动脉斑块的存在而不能预测短暂性脑缺血发作或中风的风险。 Framingham风险方程是第一个被广泛使用的风险计算器。目前多使用的包含CAC得分的MESA风险计算器，包含hsCRP的Reynold的风险得分，以及针对糖尿病患者的英国前瞻性糖尿病研究风险引擎。美国心脏病学会/美国心脏协会联合队列ASCVD风险评估器也可作为一种选择。  四、ASCVD风险类别和目标 血脂异常临床治疗目标是使血脂水平正常化，但对高危人群应制定更具挑战性的目标。如图5所示，AACE定义了5种基于主要风险因素数量和严重程度的风险类别（见图7）。每一类都有与风险程度成比例的LDL-C、非HDL-C和apo-B水平的目标。另外还提出了TG水平的目标（图6）。
图5  发生ASCVD事件极度高危群体包括既往诊断为进行性ASCVD，LDL-C<70mg/dL的不稳定型心绞痛，ASCVD合并糖尿病，CKD≥3期或HeFH，或有早发ASCVD病史的患者（男性<55岁；女性<65岁）。 很高危标准包括近期或既往因急性冠脉综合征（ACS）住院或10年ASCVD风险>20％的冠状动脉，颈动脉或外周血管疾病，有1个以上ASCVD主要危险因素的糖尿病患者（图7），CKD≥3期伴蛋白尿患者或伴高风险HeFH患者。  高危人群包括有2个以上危险因素且10年风险在10%~20%之间，患有糖尿病或CKD3期以上无其他危险因素的患者。 中危人群指危险因素不足2个，10年风险小于10%，无ASCVD危险因素的低风险人群。 LDL-C一直是改善ASCVD高危人群血脂水平的治疗重点。多年来，许多运用他汀类药物降低LDL-C的试验一致表明，降低LDL-C的水平可以改善ASCVD的结局。使用前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型（PCSK9）抑制剂的试验结果表明其LDL-C水平降低程度远高于他汀类药物，并且进一步强化了“越低越好”的观点。因此，LDL-C的目标范围包括ASCVD低危人群的<130mg/dL到极高危人群的<55mg/dL。 极度高危组目标重点在于疾病结局的改善：进一步降低终点事件（IMPROVE-IT）试验中通过依折麦布联合辛伐他汀使LDL-C降低至53mg/dL，进一步使ASCVD患者获益。然而，由于仅关注LDL-C并不足以预防ASCVD高危人群或治疗已存在的动脉粥样硬化，因此非HDL-C，载脂蛋白B和TG的治疗目标也包括在风险评估目标中。非HDL（TC减HDL-C）反映了动脉粥样硬化的总负荷，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL）和LDL以及乳糜微粒残余物和Lp（a）。非HDL-C目标比LDL-C目标高25~30mg/dL（即极度高危<80mg/dL，很高危<100mg/dL，中至高危<130mg/dL，低危<160mg/dL），非HDL-C是比LDL-C更精确的ASCVD风险指标。在高风险受试者中进行PCSK9抑制的进一步心血管结局研究试验（FOURIER）中，非HDL-C达到<65mg/dL和apoB<50mg/dL的水平证实了非HDL-C和apoB极度高危患者的目标。 载脂蛋白B是指载脂蛋白B-100的血浆总浓度加上载脂蛋白B-48。当存在小而致密的低密度脂蛋白颗粒时，载脂蛋白B可能升高，这通常发生在胰岛素抵抗并具有高甘油三酯血症，糖尿病，代谢综合征或肥胖的群体中。由于所有致动脉粥样硬化颗粒（即VLDL、IDL和LDL）都含有1个载脂蛋白B-100分子，因此ApoB-100测量可提供更准确的动脉粥样硬化性评估。对于患有ASCVD风险的个体（包括糖尿病患者），AACE建议载脂蛋白B<90mg/dL；对既往ASCVD或糖尿病伴风险因子≥1的患者，建议载脂蛋白B<80mg/dL。极度高危患者在以持续性ASCVD为特征的临床情况下推荐apo-B目标值<70mg/dL。此外，因LDL-C达标后，载脂蛋白B可能仍高于目标值，所以载脂蛋白B的测定有助于评估降脂治疗效果。 目标TG<150mg/dL，150~199 mg/dL为临界高水平，200~499mg/dL为较高水平，≥500mg/dL的为极高水平。Helsinki心脏研究的长期随访，日本EPA脂质干预研究以及EPA干预减少心血管事件试验（REDUCE-IT）的研究表明，治疗患者高TG水平显著改善心血管疾病预后和/或降低ASCVD死亡率。此外，利用贝特类药物进行的TG降低试验亚组分析显示，当基线TG>200mg/dL且HDL-C<40mg/dL时ASCVD预后改善。 低HDL-C（男性HDL-C<40mg/dL，女性<50mg/dL，无伴发高甘油三酯血症）不作为风险因素。但流行病学证据和退伍军人事务HDL-C干预试验研究结果支持HDL-C的心脏保护作用。然而，在药理学上利用贝特类药物或烟酸增加HDL-C并未显示出主要ASCVD益处。AACE建议进行积极的生活方式干预来提高HDL-C，但重点应在LDL-C的药物治疗上，尤其是HDL-C水平较低且存在其他危险因素（包括临界高LDL-C水平、ASCVD早发家族史，或ASCVD个人史）的情况下。 五、生活方式指导 血脂异常的管理需要采取综合策略来控制血脂水平并解决相关的代谢异常和可改变的危险因素，血脂异常的管理应从改变生活方式开始，包括营养疗法，体育锻炼，戒烟以及评估睡眠和心理健康问题。 干预措施强度应根据心血管疾病风险程度，血脂异常的类型和相关并发症进行分层。饮食不仅对血脂水平有重要影响，并且还是ASCVD风险的重要决定因素。虽然对于防治ASCVD的最佳饮食尚未达成共识，但一些饮食模式包括地中海和DASH饮食可改善心血管结局。 心血管疾病营养指南通常推荐富含水果和蔬菜、全谷类、豆类和高可溶性纤维饮食，并避免加工食品以减少总热量。一般来说，低脂乳制品、鱼、瘦肉和去皮家禽比传统的高脂替代品更为可取，同时应减少食盐摄入量。可溶性纤维可使LDL-C水平降低8-24%。 不溶性纤维（如全麦）与低ASCVD风险相关。因低脂饮食可致TG升高和HDL-C降低（尤其当摄入过多单一碳水化合物或酒精时），因而推荐总脂肪摄入量为卡路里的25%至35%。矛盾的是，研究表明，将脂肪摄入量限制在约10%的热量范围内与延缓ASCVD发生和ASCVD事件减少相关。欧洲癌症与营养前瞻性（EPIC）-牛津研究发现素食者缺血性心脏病的死亡率低于非素食者。并且有研究表明，非精加工、植物性、高纤饮食、含少量或不含动物产品的饮食与中风获益相关，其机制可能是肉类和奶制品可使三甲胺氧化物水平升高，三甲胺氧化物可能通过肠道微生物的转变影响动脉粥样硬化的发生和发展。 体育锻炼与肥胖、腰围、糖耐量异常、高血压和血脂异常等危险因素的改善相关。规律的运动与TG、LDL-C、LDL-C水平的降低，HLD-C的增加，hsCRP的降低相关。运动方案通常包括每周150~300分钟中等强度的体力活动。研究表明，重量训练和抵抗训练可能对胰岛素抵抗患者有益。因此，除有氧运动外，建议每周至少进行2天的增强肌肉力量的训练。应鼓励常规体育活动依从性较低的患者，医生应根据需要运用各种策略来提高患者依从性，如制定个人计划、推荐健身课程以及常规的随访和咨询等。 有证据支持每晚6至8个小时的睡眠与心脏代谢风险因素的减少有关，而睡眠不足会加剧胰岛素抵抗，高血压，高血糖，血脂异常，并增加炎症细胞因子。应向所有潜在心血管疾病的患者提供基本睡眠卫生建议。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见的睡眠呼吸暂停类型，常见于男性，老年人和肥胖患者。OSA由睡眠期间呼吸道的物理阻塞引起，由此引起的缺氧会导致患者睡眠质量不佳，打鼾，打呼噜等。研究证据支持ASCVD与精神健康问题存在关联性。抑郁是ASCVD患者的独立危险因素。其他包括精神分裂症，躁郁症，焦虑症和创伤后应激障碍也被认为会增加ASCVD的风险，这种关联可能基于遗传，环境，心理或其他机制。相反，乐观的态度与ASCVD获益相关。 尽管一些荟萃分析显示，与戒酒者相比，少量饮酒存在心血管获益，但由于潜在的不良反应，不建议将饮酒作为干预措施。相反，饮酒过多会增加TG水平。但与心脏保护作用相关的HDL-C亚组分却不会升高。过量饮酒还会导致高血压，心肌病，房颤及中风。长远来看，可卡因药物滥用也与急性心血管事件（如高血压和心律失常）以及动脉粥样硬化和心肌病相关。 吸烟是ASCVD的主要危险因素，可能使动脉粥样硬化导致的死亡风险增加3倍。但戒烟可以迅速有效地减轻吸烟风险。烟一年可显著降低心脏病发作的风险，而戒烟5年的中风风险率与不吸烟者相当。戒烟可能是生活方式干预中最重要的部分。戒烟困难的患者应考虑使用短暂性尼古丁替代疗法和其他药物干预措施（如缓释安非他酮和伐尼克兰）；对于不能自行戒烟的患者，建议采用结构化方案。  六、LDL-C的治疗 AACE根据大量试验结果结合个体ASCVD风险，确定了LDL-C的目标范围<55mg/dL到<130mg/dL。这些试验结果一致表明，ASCVD风险会随LDL-C水平的降低而降低，即支持“越低越好”的观点。在胆固醇治疗试验研究组（CTT）对包括近170,000名参与者的26项他汀类前瞻性试验进行的荟萃分析中，当基线LDL-C<77mg/dL，LDL-C每降低38mg/dL（1mmol/L），主要血管事件（非致命性心肌梗死[MI]或ASCVD死亡）减少29%；当基线LDL-C<70mg/dL时减少37%；冠状动脉血运重建减少19%，脑血管意外减少16%。另一项对8项主要他汀类药物试验的荟萃分析表明，LDL-C<50mg/dL，非HDL-C<75mg/dL，载脂蛋白B<50mg/dL时，ASCVD事件发生率最低。 除外有禁忌症的情况，他汀类药物应作为胆固醇治疗的一线用药，目前证据支持中高强度他汀类药物治疗。然而，即便积极进行他汀类单药治疗，但有多种心血管危险因素（一级预防）和临床稳定ASCVD或ACS患者（二级预防）病情仍存在风险。 他汀类药物不耐受或LDL-C达标困难可能限制某些患者使用强化他汀类药物，这类患者可联合用药来达标。最新联合用药研究表明，通过任何方式使LDL-C降低都可以达到减少ASCVD事件的目的。在对包括18,144名ACS患者的IMPROVE-IT试验研究中发现，与单用他汀类药物（LDL-C70mg/dL）相比，依折麦布联合中度他汀类药物使LDL-C达到53mg/dL，从而显著降低MACE的风险（心血管死亡，非致命性MI，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或非致命性中风），其中，糖尿病患者和75岁以上的患者显著获益。FOURIER和Alirocumab（PCSK9抑制剂）治疗急性冠脉综合征心血管结局评估（ODYSSEY-outcomes）试验表明与单用高强度他汀类药物相比，联合用药降低LDL-C获益更大（59％的差异），2.2年后，心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建下降15%。就个体终点而言，MI，中风和冠脉血运重建分别减少27％，21％和22％。同样，在ODYSSEY-OUTCOME研究治疗4年后，与单独使用他汀类药物相比，使用(PCSK9)抑制剂（alirocumab）联合高强度他汀类药物的LDL-C水平下降55％（66mg/dLvs103mg/dL），并且使冠心病，非致命性心肌梗死，致命性或非致命性缺血性中风或不稳定型心绞痛导致的死亡率显著降低15％。心肌梗死、缺血性中风和不稳定型心绞痛分别下降14%、27%和39%。FOURIER分析表明，LDL-C的降低可带来综合性的MACE益处。 目前尚无有关考来维仑（colesevelam）与贝派地酸（BA）联合应用的心血管转归试验结果（CVOTs），但他汀类药物联合依折麦布或PCSK9抑制剂的心血管转归试验表明，可进一步降低LDL-C的任何药物组合均可使ASCVD患者获益。鉴于此，提倡逐步增加治疗强度以实现LDL-C临床获益。 生活方式管理是所有降脂方案的基础，对于不能通过生活方式治疗将LDL-C控制在<130mg/dL水平的低危患者，应开始他汀类药物治疗，而对于所有中至极危患者，不论其初始LDL-C水平是多少，应至少每3个月监测一次血脂水平。（图9：不同ASCVD风险的LDL-C方案）。 当需要强化治疗时应参考AACE所列药物顺序使用。例如，对于极度高危患者的治疗应在生活方式干预的基础上联合高强度他汀类药物（阿托伐他汀40~80mg或瑞舒伐他汀20~40mg，或他汀类药物的最高耐受剂量），使LDL-C<55mg/dL。若3个月后LDL-C仍不达标，则应根据LDL-C降低情况，联合PCSK9抑制剂，依折麦布，考来维仑或BA，若仍不达标再考虑联合第三种药物。因依折麦布成本较低，对于LDL-C<70mg/dL，需要进一步降低15％~20％的患者可能比PCSK9抑制剂更适合作为二线药物。对于中危或高危患者，在联合用药前，应首先选用中等强度的他汀类药物再增加到高强度他汀类药物使LDL-C<100mg/dL。 
七、他汀类药物不耐受及安全性管理 对于绝大多数患者，他汀类药物安全且耐受良好，对于高ASCVD风险患者，ASCVD的获益远超不良反应的影响。尽管如此，仍有一部分患者出现他汀类药物不耐受。 与他汀类药物相关的肌肉症状是导致他汀类药物不耐受的最常见原因，包括肌痛、乏力、肌肉痉挛等，尽管安慰剂对照临床试验报告的风险，较低，但观察性研究和临床实践经验表明发病率在5%~20%左右。 评估依据为症状与开始治疗、中断他汀类药物治疗时间的相关性。虽然肌酸激酶（CK）水平高于正常上限4倍时可确诊，但并不作为诊断标准。罕见严重肌病导致的横纹肌溶解症，肌酸激酶>正常上限10倍时需要立即停止他汀类药物，同时补液并监测肾功能。 可能增加他汀类药物肌病风险的因素包括性别（女性）、体型矮小、年龄>65岁、体弱、东亚血统、既往肌病个人史或家族史、甲状腺功能减退症治疗不佳、低维生素D水平以及使用增加他汀类药物和/或其活性代谢物（如红霉素、氟康唑）循环水平的药物。 在这种情况下，应考虑使用小剂量和/或效力较低的他汀类药物（如匹伐他汀、缓释氟伐他汀）。建议患者反馈在开始服药、增加剂量或更改使用不同类型的他汀类药物时可能出现的严重肌肉症状并及时停药。症状缓解后，可以试验性恢复治疗并考虑低剂量或其他脂溶性相对较低的他汀类药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀）其他缓解症状的方法包括减少给药频率（如每周1到3次），和/或进行辅酶Q10治疗，并根据需要联合或更换为非他汀类降脂药物。 他汀类药物可能以靶向作用加速高血糖进展（平均A1C增加约0.1％），从而导致已经具有极高糖尿病风险的人确诊为DM。总体而言，在2~6年的临床试验中，他汀类药物相关的糖尿病发病率比安慰剂高约10％。然而，鉴于他汀类药物治疗对预防ASCVD（糖尿病患者的主要死因）的益处，新发糖尿病风险或既往糖尿病患者血糖控制的中度恶化并不能证明拒绝他汀类药物治疗有益于具有显著ASCVD风险的住院患者。 他汀类药物的使用可能会引起个别患者罕见不良症状，对于肌肉症状，停用和恢复他汀类药物的治疗试验有助于评估其相关性。然而，尚无大型临床试验证据证明存在出血性中风，关节炎，肌腱炎或白内障的重大风险，或对认知及肝、肾功能的不良影响。  八、高甘油三酯血症的治疗和二十碳五烯酸乙酯的作用 2001年，国家胆固醇教育计划的成人治疗小组III（ATP III）建议TG治疗目标<150mg/dL，尽管此目标尚未得到很好的验证，但通常被认为是降低TG的合理目标，并已被AACE，国家脂质协会（NLA）等机构采用。TG在空腹或非空腹时皆可检测，最佳值＜100mg/dL。 在美国，高甘油三酯血症（TG＞150毫克/分升）的患病率约为26%。遗传缺陷和环境影响的结合有助高甘油三酯血症的发生；在肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病中TG可升高，而各种遗传因素导致TG清除率降低。高甘油三酯血症可表现为动脉粥样硬化性小而致密的低密度脂蛋白颗粒和载脂蛋白B-100相关的富含甘油三酯的脂蛋白残余胆固醇颗粒的数量或浓度增加，从而增加ASCVD风险。 在REDUCE-IT研究发表之前，支持通过降低TG来减少ASCVD事件的研究较少。直到2019年，美国食品和药物管理局（FDA）才批准降TG药物来降低ASCVD事件，由此，icosapent ethyl (IPE)这类高纯化、非氧化配方的二十碳五烯酸（EPA）才被批准在TG≥150mg/dL、确诊为ASCVD或有2项ASCVD危险因素的糖尿病患者中用来降低ASCVD发病率和死亡率。然而，由于试验中TG仅降低18%，因此心血管预后可能与其相关性较小。 高甘油三酯血症的治疗应从生活方式的调整开始，包括减重和/或营养状况的调整（即限制摄入简单碳水化合物，脂肪和酒精）和增加体育锻炼。高甘油三酯血症的继发因素，继发性高甘油血症的治疗应从继发因素（包括糖尿病和药物治疗等）着手。 降TG药物包括贝特类，omega-3脂肪酸和烟酸。他汀类药物和PCSK9抑制剂除了主要降低LDL-C外，还可以适度降低TG，依折麦布可能具有轻度降TG的作用。 贝特类药物可降低45-55%的TG水平，通常被认为是降低TG的最有效的药物。贝特酸盐结合并激活肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α，该受体与维甲酸X受体复合以调节与激活脂肪酸β氧化有关的基因表达，从而减少TG合成以形成VLDL的游离脂肪酸。不同贝特类试验（如ACCORD、FIELD等）的亚组分析表明，贝特类药物对TG≥200mg/dL和HDL-C≤40mg/dL的患者具有心血管益处。 处方级omega-3脂肪酸（包括单用EPA制剂或与二十二碳六烯酸（DHA）组合制剂）被批准用于治疗TG水平升高≥500mg/dL的患者。这些药物可使TG下降约20％~45％。处方级omega-3脂肪酸还具有抗炎，抗氧化和抗血小板，降低血小板活性，并减少血栓形成，EPA可能提高斑块稳定性。 烟酸以剂量依赖性方式降低20%~30%的TG水平。烟酸可能通过减少脂肪分解而降低TG，从而达到减少游离脂肪酸的作用，并且可抑制肝脏TG的合成。除此，烟酸还可减少肝脏apo-CIII的合成，从而清除具有脂蛋白脂酶活性的有效抑制剂，因此可增加脂蛋白脂肪酶水解和TG、VLDL、IDL和乳糜微粒的清除。 对于尚无ASCVD或不具有2个以上危险因素的糖尿病患者，TG目标为<150mg/dL。若使用他汀类药物仍不达标，则考虑使用贝特酸、omega-3脂肪酸或烟酸治疗。 重度高甘油三酯血症（>500mg/dL）患者使用贝特类，处方级omega-3脂肪酸（IPE，EPA或EPA-DHA制剂）和/或烟酸将TG控制＜500mg/dL可有效降低急性胰腺炎的风险。基线水平越高，TG降低的百分比和绝对值就越大，然而单用任何一种药物都难以使TG达标，根据不同个体目标可选择联合用药。在糖尿病患者中，吡格列酮和/或胰岛素也可联合用药以降低TG水平。 当TG>880mg/dL时，乳糜微粒血症的治疗也需要积极降低TG水平。这种情况可能存在脂蛋白脂酶活性缺乏（FCS的一种表现），FCS可通过联合应用降TG药物仍不能显著降低TG来区分。FCS虽不常见，但与急慢性胰腺炎发病率的增加相关。 TG>150mg/dL患者的ASCVD风险管理应首选用他汀类药物（TG降低率达35%）治疗，并根据ASCVD风险类别启动中高强度他汀类药物治疗。根据REDUCE-IT研究结果，AACE建议ASCVD患者或具有2个以上心血管危险因素的糖尿病患者在最大耐受量他汀类药物治疗时TG水平在135-499mg/dL之间则联合IPE来防控ASCVD事件。 REDUCE-IT中，对于TG135-499mg/dL和LDL-C41-100mg/dL的患者，稳定剂量的他汀类药物的基础上，无论是否服用依折麦布，应联合每日两次2000mg的IPE。在平均4.9年的随访中，IPE组较基线TG降低18%，这使得心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛主要复合终点的相对风险降低25%，绝对风险降低4.8%。心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风关键次要三点复合终点的相对风险降低26%，绝对风险降低3.6%。总体而言，ASCVD总事件减少30%。因其降低TG能力、减轻炎症作用以及对血小板的轻微影响都无法解释试验结束时观察到的显著益处，因而IPE获益机制尚不明确，但目前研究表明与血清中EPA水平密切相关。IPE治疗1年后血清EPA水平显著提高386%，并与心血管死亡、心肌梗死、中风、冠状动脉断流术、不稳定心绞痛、心源性猝死、心脏骤停、新发心力衰竭和全因死亡率的降低密切相关。 他汀类药物联合IPE治疗，TG水平<150mg/dL的患者应持续生活方式调整及他汀类药物治疗。因高TG水平可增加糖尿病风险，因此应每3到12个月监测血脂水平并评估糖尿病的风险。若患者在他汀-IPE方案的基础上TG>150mg/dL，可考虑联合贝特或烟酸类药物。因非处方鱼油膳食补充剂中多不饱和omega-3脂肪酸，同时含有反式脂肪酸和饱和脂肪酸，故FDA不推荐使用。 九、高脂蛋白（a）的评估与管理 高Lp（a）是最常见的遗传性血脂异常，在一般人群中的患病率为20%，是ASCVD（心梗、中风、外周动脉疾病、复发性事件、钙化性主动脉狭窄）的独立、遗传和因果危险因素。它与纤溶酶原和纤溶酶的纤维蛋白结合域具有同源性，具有凝血酶原和抗纤维蛋白溶解作用，以及促炎症的氧化磷脂。在接受他汀类药物治疗的患者中，Lp（A）水平>50mg/dL与复发事件风险增加相关。 考虑检测患者Lp（a）的情况： ·LDL-C不高的ASCVD患者，尤其是早发或复发性ASCVD患者； ·有早发ASCVD家族史和/或Lp（a）升高的群体； ·有南亚或非洲血统的，特别是有ASCVD家族史或Lp（a）升高者； ·10年ASCVD风险≥10％（一级预防条件下），以便进行风险分层； ·有主动脉瓣狭窄个人或家族史的患者； ·积极治疗LDL-C但疗效不佳（如他汀类药物耐药）患者。 尚无FDA批准降低Lp（a）的药物。 已证实可降低Lp（a）水平的药物包括PCSK9抑制剂，烟酸，口服雌激素和阿司匹林。目前针对通过反义寡核苷酸选择性降低Lp（a）的试验正在进行中。除特殊情况，一般脂蛋白的临床测定并不多见。目前，对于脂蛋白（a）升高的患者推荐积极治疗LDL-C，这可降低与Lp（a）升高相关的风险。
图13 十、血脂异常的治疗药物概况 血脂异常的药物治疗需要综合策略来控制血脂水平，其中减少心血管事件尤为重要。随着最近研究的发表和新药开发，这一领域正在不断发展。 他汀类药物作为研究结果最佳的一类降脂药物，显著并持续改善ASCVD的结局，而不仅仅局限于血脂目标值，他汀类药物的副作用相对较低，并且已在所有年龄段和合并症中进行了研究。目前可供选择的药物包括阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀。大量临床试验已经确定了他汀类药物的有效性和安全性，他汀类药物以剂量依赖性的方式降低20-55%的LDL-C，35%的TG，HDL-C升高2-10%。如前所述，2010年CTT的荟萃分析有力地证实了他汀类药物降低LCL-C的益处。 他汀类药物治疗与血糖水平升高和新发糖尿病的风险中度增加相关。然而，葡萄糖水平的增加事件并不足以抵消降低心血管疾病发病率和死亡率的益处。尽管在临床试验中初步观察到肝酶升高，但FDA得出结论：他汀类药物不会对肝脏产生副作用，因此没有必要进行肝脏监测，但禁用于活动性肝病。 各种他汀类药物的独特性源于其代谢、生物利用度、效力和作用时间的差异。例如，一些他汀类药物是细胞色素P450的有效抑制剂，可导致与其他药物如环孢霉素、利福平、蛋白酶抑制剂和其他药物的相互作用。 胆固醇吸收抑制剂主要降低10-25%的LDL-C水平，并可能对TG、载脂蛋白B和HDL-C产生有益影响。胆固醇吸收抑制剂主要将LDL-C降低10％至25％，并且可能对TG，载脂蛋白B和HDL-C产生有益影响。这些效应通常与他汀类药物、考来韦仑或BA联合治疗时具有协同作用。依折麦布是该类药物的唯一成员。它通过胆固醇转运体干扰减少肠上皮细胞刷状缘的胆固醇吸收。IMPROVE-IT试验表明，与单用辛伐他汀相比，联合辛伐他汀治疗的患者ASCVD结局显著改善，并且其安全性强，不良反应较小。 Alirocumab(阿利苏单抗）和evolocumab（依洛尤单抗）是抑制PCSK9的单克隆抗体，PCSK9是一种调节LDL循环的蛋白质，当联合最大剂量他汀类药物或单药治疗时，将LDL-C降低高达71%。该药每2～4周皮下注射一次，具有良好的安全性和耐受性，对ASCVD患者（特别是高危患者）预后良好，但高昂的成本和注射需求限制了其使用率。胆汁酸结合树脂剂可降低15~25%的LDL-C水平，并增加4~11%的HDL-C水平。对于高TG病人，该药可能进一步增加TG水平。而TG>500mg/dL的患者禁用盐酸考来维仑。 盐酸考来维仑被证实可用于成人T2DM降糖治疗，其可添加到胆固醇吸收抑制剂中以达到与中等剂量他汀类药物作用相当的降低LDL-C的作用，其主要副作用包括腹胀，便秘以及影响其他药物（例如甲状腺激素）的吸收和作用。 BA是一种新型LDL-C降低药物，联合他汀类药物和依折麦布使用有效。临床试验中BA使LDL-C降低15-24%，与安慰剂组对比，以固定剂量组合给后，BA联合依折麦布LDL-C降低36%。目前尚无证据证明心血管结局获益。BA不会影响血糖或糖尿病的进展。然而，26%的患者尿酸水平增高（安慰剂组为10%）；11%既往痛风病史的患者出现急性痛风发作（安慰剂组为2%）。另一个罕见但值得注意的并发症是肌腱断裂。其中，肩袖、肱二头肌肌腱或跟腱断裂在年龄较大、有慢性肾病、或接受过糖皮质激素或氟喹诺酮类抗生素治疗的患者中更易发生。BA禁用于辛伐他汀>20mg和普伐他汀>40mg的联合用药治疗中。 IPE是omega-3脂肪酸EPA的纯化制剂，被认为可以降低高TG水平患者的心血管风险，作为REDUCE-IT试验确定的最大耐受他汀类药物治疗的补充。在REDUCE-IT试验中，IPE降低了25%的心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或不稳定心绞痛），心血管死亡率降低了20%，这与在将近5年的接受IPE和最大耐受他汀治疗的（图8）高甘油三酯血症患者的绝对风险降低（分别为4.8%和0.9%）相对应。在临床试验中IPE与肌肉和关节疼痛，四肢肿胀，便秘，痛风，出血增加以及心房颤动或扑动的风险增加有关。 在严重（≥500mg/dL）高甘油三酯血症的成年人中，IPE和omega-3-酸乙酯（EPA与DHA结合）被认为是降低TG水平的饮食辅助制剂。需要注意的是，这些作用是针对处方强度的omega-3脂肪酸，而不是非处方补充剂。 贝特类药物可有效治疗患有严重高甘油三酯血症以及具有较高TG和低HDL-C水平的有ASCVD风险的群体。当前可用的贝特类药物是吉非贝齐，非诺贝特，微粉化非诺贝特和非诺贝特酸。贝特类药物可使TG含量降低高达55％，并使HDL-C升高6％~18％。对贝特类药物的研究结果喜忧参半，尤其是在他汀类药物治疗的人群以及在使用贝特类药物治疗且TG和HDL-C轻度异常的个体中。需考虑某些他汀-贝特类药物联合用药的最大剂量（例如辛伐他汀与非诺贝特和其他他汀类药物与吉非贝齐）。 尽管最初可逆性地增加了血清肌酐，但非诺贝特在5年中使尿蛋白减少并减缓了表皮生长因子受体的丢失。 烟酸是一种有效降低LDL-C和TG，同时可明显提高HDL-C水平的药物。烟酸以剂量依赖性方式使LDL-C降低高达20％。与他汀类药物或胆汁酸结合树脂剂联合应用时，烟酸与动脉粥样斑块延缓进展和部分消退的血管造影证据相关。然而，大规模临床试验如代谢综合征动脉粥样硬化血栓干预低密度脂蛋白/高甘油三酯（AIM-High），患者在他汀类药物治疗下得到良好控制时未发现烟酸的心血管获益，并且在某些情况下，联合应用可能会增加副作用。 高剂量烟酸与轻度或短暂性血糖升高（尤其在糖尿病患者中）有关。尤其是在烟酸治疗开始时可能出现皮肤发红，但在持续烟酸治疗后可缓解，也可通过阿司匹林或非甾体抗炎药预处理和缓慢向上滴定剂量来改善。烟酸缓释与肝毒性有关。可能升高尿酸和加重痛风，可能提高他汀类药物肌肉毒性概。尽管其临床影响尚不清楚，但烟酸已被证明能降低Lp（a）。 洛美他派是一种微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂，为HoFH治疗用药之一，该药物可能与肝毒性有关，但药物分布受限，可能对PCSK9抑制剂治疗无效的HoFH患者有效。另一种HoFH治疗药物，mipomersen（反义apoB寡核苷酸）近日从美国市场退出。HoFH的治疗不在该评估范围之内。
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