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作者姓名：宋亦军，刘俊涛 通讯作者：刘俊涛 作者单位：中国医学科学院北京协和医学院 ，北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床医学研究中心 基金项目：十四五国家重点研发计划（2021YFC2501300） 摘要：自身免疫性疾病在妊娠期并不少见，很多是在妊娠期首次被确诊。这些妊娠期表现出来的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）究竟是“新发生”，还是在妊娠期被首次发现，是一个值得探讨的问题。由于这些AID会导致一些不良妊娠结局，在妊娠期如何识别这些AID并及早给予相应处理，对改善不良妊娠结局至关重要。关键词：自身免疫性疾病；抗磷脂综合征；系统性红斑狼疮；不良妊娠结局妊娠合并自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）在临床中并不少见，最常见的有结缔组织病（connective tissue disease，CTD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）等，这些自身免疫性疾病可以在孕前无临床表现而未被确诊。很多情况下患者是在妊娠期首次出现自身免疫性疾病相关临床表现并被确诊。这些在妊娠期确诊的AID究竟是“新发生”，还是在妊娠期被首次发现，是一个值得探讨的问题。往往在妊娠期首次被确诊的AID其实在孕前已经存在，只是无临床症状而未被确诊。此外，非妊娠期某些AID可能并不需要治疗。而在妊娠期由于激素水平以及免疫调节状态的改变，这些AID在妊娠期可能会加重并出现临床症状而引起医生的注意，进一步检查而被确诊。更多见的情况是，由于这些AID往往对妊娠有影响，甚至会导致一些不良妊娠结局，如反复早期流产、胎死宫内、早发子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限、胎儿房室传导阻滞以及一些母体并发症，如动脉血栓或静脉血栓、甚至全身小血管微血栓等。由于这些并发症与AID可能相关，如果按照产科常规处理，不仅临床转归不好，有可能引起严重的母儿并发症，再次妊娠时这些不良妊娠结局会反复出现。因此，在妊娠期如何排查和及时识别这些AID的存在对产科医生是一个挑战，孕妇出现哪些情况要引起产科医生的警觉，需要进一步检查发现已经存在的自身免疫性疾病，并及早给予病因性相应处理，对减少母儿并发症，改善不良妊娠结局至关重要。产科医生可以是发现各类自身免疫性疾病存在的第1人。 1.1 复发性流产 当临床上遇到连续2次以上的复发性流产时，要想到抗磷脂综合征的可能。反复妊娠丢失的女性患者中15%～20%抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APLs）阳性。2006年悉尼修订的抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）诊断标准中［1］，APS临床指标中有一项是连续3次或3次以上无法解释的胎龄＜10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致。但临床上更多见的是患者只出现1次或2次的早孕期胚胎停育或自然流产。对这些患者也有必要进行抗磷脂抗体的检测，如果发现任何一项抗磷脂抗体阳性，但并未达到连续3次自然流产，可以诊断非典型APS。这些患者同样存在血栓事件和病理妊娠风险，应该在管理和治疗方面等同于APS患者。还要注意这些患者早已存在的抗磷脂抗体阳性问题。1.2 胎死宫内 早在2006年悉尼修订的APS诊断标准中的临床标准，还包括1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄≥10周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常［1］。SLE女性妊娠时，当SLE病情活动时，也会出现中晚孕期胎死宫内，故当遇到不明原因孕10周以上胎死宫内时，尤其是妊娠34周后的胎死宫内，都要进行抗磷脂抗体及其他免疫指标的检查，以除外APS和SLE等免疫系统疾病。1.3 早发子痫前期（孕34周前因重度子痫前期终止妊娠者）、HELLP综合征、胎盘早剥 子痫前期（preeclampsia，PE）在普通人群中发病率为5%～8%［2］，但在SLE患者中发病率可增加至13%～35%。SLE女性发生胎盘介导的妊娠并发症风险增加，包括子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥和晚期流产及早产，由滋养细胞不完全侵入螺旋动脉，螺旋动脉的异常重塑导致胎盘发育不良所致。胎盘病理异常包括缺氧缺血性改变、蜕膜性血管病变和胎盘重量低于胎龄［3］。2006年悉尼修订的APS诊断标准中的临床标准，包括妊娠34周以前，因重度子痫或重度子痫前期或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产［1］。近年来，发现了越来越多在妊娠晚期或产后子痫前期或HELLP综合征患者合并各种AID。因此，临床上遇到早发子痫前期、重度子痫前期，尤其是合并HELLP综合征、胎盘早剥时，应想到存在APS或SLE等AID的可能［4］。当终止妊娠后病情并未缓解甚至病情进一步加重时，应及时进行自身免疫性疾病相关实验室检查。妊娠期狼疮肾炎发作与子痫前期相似，表现为蛋白尿增加、高血压、血小板减少和肾功能恶化。因治疗方法不同，故鉴别诊断非常重要。其他器官疾病活动的证据、尿沉渣阳性或补体水平降低可能有助于提示孕妇存在AID可能。活动性狼疮肾炎和子痫前期可并存，肾活检有助于区分两者，因子痫前期在分娩后好转，有时只有终止妊娠才能明确诊断。 1.4 胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR） FGR原因很多，当在妊娠中晚期出现FGR时，除外胎儿因素及各种感染因素后，应考虑母体因素所致。母体因素包括饮食营养或母体基础疾病，且可以相互诱发或促发。任何影响胎盘功能的因素或疾病都可以导致FGR。AID是常见母体影响因素之一。APS可导致胎盘内微血栓进而影响胎盘功能，可导致FGR。此外，FGR在SLE妊娠中也很常见，发生率为11%～29%，尤其是在狼疮肾炎活动或其他活动性狼疮的妊娠中［5］，主要由胎盘功能不良和内皮细胞功能障碍所致。临床上出现不明原因FGR时，应进行母体自身免疫性疾病排查。1.5 血小板减少 血小板减少可以是妊娠期生理表现，但通常表现为血小板（PLT）水平轻度降低。当血小板出现中重度进行性减少时，应考虑到患者存在AID的可能。血小板减少或进行性下降趋势都可能是发现AID的首发症状。血小板减少也是SLE的临床表现之一。很多SLE首发临床表现可以是单纯血小板减少，而不合并临床表现和其他实验室检查异常。故当发现患者出现血小板减少时，除进行血液系统疾病排查外，应及时进行自身免疫性疾病相关实验室检查，如仅有血小板减少时，应对自身免疫性疾病实验室检查进行定期随诊，可以在自身免疫性抗体中发现蛛丝马迹，以及早发现SLE等自身免疫性疾病。1.6 其他临床表现及胎儿表现 如孕妇表现的干眼症或唇舌黏膜干或皲裂，要想到自身免疫性疾病如干燥综合征，实验室检查以抗SSA/Ro或抗SSB/La阳性为主要特点，可合并其他自身免疫性抗体阳性。如胎儿表现为心脏房室传导阻滞（AVB），孕16周开始SSA/Ro或抗SSB/La这两种抗体可通过胎盘，主要影响胎儿心脏房室传导系统，以及瓣膜系统，导致胎儿房室传导阻滞和新生儿狼疮。故当产检听诊胎心时出现心率减慢和（或）伴有心率不齐时，应进行抗SSA/Ro或抗SSB/La抗体检测，及时发现母体存在的AID。1.7 肺动脉高压 混合结缔组织病（CTD）相关肺动脉高压（PAH）并不少见，SLE相关PAH患病人数在我国CTD相关PAH中比例接近50%。肺动脉高压可以是AID的临床表现之一。PAH处于亚临床期时可无临床表现，但当这类患者妊娠时由于心脏负荷的加重可出现临床表现。当妊娠期患者出现心悸、乏力、活动后气促等症状时，应常规进行孕妇超声心动及PAH筛查。右心导管检查是诊断PAH的金标准［6］。必要时可进行右心导管检查以明确诊断并制定科学的治疗方案，同时应进行自身免疫性疾病实验室检查，以及早发现合并CTD或SLE。此外，应注意孕妇心脏彩超存在三尖瓣反流时要注意排查AID。三尖瓣反流也是AID临床表现之一，也是发现AID的重要提示指标之一。 孕妇首次产检时，产科医生应详细询问病史，如既往妊娠史中出现上述不良妊娠结局时，应想到患者存在无临床表现的AID可能，并进行以下实验室相关检查。 2.1 抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APLs）［7］ APLs是一组以磷脂和（或）磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称，是APS最具特征的实验室标志物，也是APS患者血栓事件和病理妊娠的主要风险预测因素。其中狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）及抗β2GPⅠ抗体（anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody，aβ2GPⅠ）作为APS分类标准中的实验室指标，目前在临床上得到广泛的应用，也成为临床实验室最为常见的自身抗体检测项目之一。对于可疑APS患者，建议同时检测LAC、aCL和抗β2GPⅠ抗体，以明确诊断并全面评估血栓事件或产科并发症的风险。与aCL、抗β2GPⅠ抗体相比较，LAC与血栓形成、病理妊娠之间存在更强的相关性。许多新型APLs已被证实可存在于APS患者中，且这些新型APLs与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性，亦被称为“标准外APLs”。目前已知的新型APLs主要包括ACL IgA型、抗β2GPⅠ抗体IgA型、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原（PS/PT）复合物抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体（主要为A5）等。对临床高度疑诊APS但LA、aCL、抗β2GPⅠ抗体检测均阴性时，可考虑检测新型APLs以协助诊断。当新型APLs检测阳性，患者血栓事件和病理妊娠再发风险亦显著升高，应按照确诊APS患者进行管理和治疗。但其临床意义仍有待进一步前瞻性研究。 2.2 其他自身免疫相关实验室检查 对可疑AID患者应常规进行血常规、尿常规、24h尿蛋白排泄量定量检测、血清补体、免疫球蛋白定量、抗ds-DNA抗体水平、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、肝功能、肾功能、生化及电解质水平、血糖、血尿酸水平检测，有助于明确诊断。因AID常合并自身免疫性甲状腺炎，故应注意进行甲状腺功能的检测。2.3 必要的孕妇心脏彩超检查 孕妇出现胸闷、气短等症状时需及时对孕妇进行心脏彩超检查，以及早发现肺动脉高压、心脏瓣膜病变、心包积液及心功能异常，并进一步排查AID相关病因。2.4 对AID患者注意糖脂代谢检查，注意凝血相关检查 慢性炎症性风湿性疾病患者容易发生动脉粥样硬化性冠状动脉疾病，故应注意对这些患者的糖代谢和脂代谢相关实验室检查。对可疑APS患者还应注意凝血相关实验室检查。对常规产检听诊胎心减慢的孕妇都应进行胎儿心脏彩超检查，同时常规进行抗SSA/Ro或抗SSB/La抗体检测，对于这2种抗体中有1种出现阳性的患者在妊娠16～24周期间应每1～2周行胎儿心脏超声检查，监测胎儿心脏运动情况。尽早发现心脏传导阻滞是逆转胎儿心脏传导障碍的关键。 4.1 合并APS 治疗目的主要是避免妊娠失败、减少妊娠期并发症、提高活产率。治疗应做到个体化，根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可以考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林联合低分子肝素治疗［8］。除药物治疗外，还应包括加强患者教育改善依从性以及生活方式调整。通常经合理的治疗，超过70%的APS妊娠妇女可以顺利分娩［9-11］。4.1.1 既往无血栓病史的早期反复流产或者晚期妊娠丢失的APS患者 通常建议在尝试受孕时开始应用小剂量阿司匹林治疗（每天50～100mg），并在确诊宫内妊娠后开始应用预防量的低分子肝素治疗。与单独应用阿司匹林比较，肝素联合阿司匹林能够显著降低妊娠丢失风险，并且增加新生儿活产率。但妊娠相关并发症（早产、子痫前期、胎儿生长受限）的风险两者无显著差异。4.1.2 既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的APS患者 建议小剂量阿司匹林治疗（每日50～100mg），孕早期开始，并持续整个孕周，建议同时联合应用预防量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败时，建议小剂量阿司匹林联合治疗量低分子肝素抗凝治疗。4.1.3 既往有血栓病史的APS患者 对于血栓性APS的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，建议在妊娠期改用治疗量低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗。4.1.4 临床无相关表现的APLs阳性携带者 如何处理尚存在争议。该类人群在不接受任何治疗情况下超过50%女性会实现成功妊娠，根据妇产科指南推荐，可考虑单用小剂量阿司匹林治疗（每日50～100mg）。 未经治疗的产科APS妊娠成功率仅10%～30%，经过规范治疗后产科APS患者活产率可达70%～85%，但早产率仍然近40%，且母亲妊娠期高血压疾病、子痫、子痫前期以及围产期血栓事件发生率显著高于健康人群，胎儿羊水过少、FGR、低出生体重发生率也显著升高。4.2.1 糖皮质激素 妊娠期新发现的SLE往往伴随SLE病情活动，对轻度活动SLE患者，羟氯喹或非甾体抗炎药疗效不佳时，可考虑使用小剂量激素（≤10 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素）；对中度活动的SLE患者，可使用激素［0.5～1 mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素］联合免疫抑制剂治疗；对重度活动的SLE患者，可使用激素［≥1 mg（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素］联合免疫抑制剂治疗，待病情稳定后，适当调整激素用量。4.2.2 羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ） 对无禁忌证的SLE患者，推荐长期使用HCQ作为基础治疗。HCQ可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，提高生存率。4.2.3 免疫抑制剂 对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者，或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂。有器官受累时，建议可在初始治疗时即加用免疫抑制剂。妊娠期相对安全的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素A。4.2.4 免疫球蛋白 SLE患者妊娠期出现血小板减少，或难治性APS患者，可加用静脉免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulins，IVIG）［13］。4.3 胎儿心脏房室传导阻滞 尽早发现心脏AVB是逆转胎儿心脏传导障碍的关键。在24周后应每2周进行1次胎儿心脏超声检查。一旦发现胎儿心脏传导功能异常，可以使用地塞米松8mg/d治疗，2周后减量，减量至4mg/d维持，至妊娠28周后减量至2mg/d维持至37周；也可以使用倍他米松12～24mg/周注射治疗；也可使用IVIG 20g静脉注射每日1次，连续3～5d，每月1次。新生儿狼疮占宫内或新生儿期心脏AVB病例的90%～95%，占先天性完全性心脏AVB的60%～90%。有先天性心脏AVB的胎儿分娩史女性，再次妊娠胎儿发生先天性心脏AVB的风险为15%；6%的新生儿会有狼疮样皮疹。母体使用HCQ可能减少新生儿心脏表现，包括先天性心脏AVB和孤立性心肌病的发生率，还能降低后续妊娠中新生儿狼疮的心脏病变发生率［14-17］。 妊娠合并AID并不少见，当出现上述不良妊娠结局时，产科医生要首先排查相关可能的AID，并及时与风湿免疫科医生沟通，针对患者的具体临床表现和相关实验室检查结果，制定个体化治疗方案，并密切监测母亲临床表现及胎儿发育情况。包括胎心率、胎儿生长发育情况及胎儿脐带血流和胎儿大脑中动脉血流情况，除外因母体AID导致的胎盘功能不良，及早给予科学的个体化治疗，以减少再次妊娠时上述不良妊娠结局的发生风险。
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