亨廷顿病(Huntington's disease,HD)又称亨廷顿舞蹈症,是一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病。HD于1872年由乔治·亨廷顿首次描述,在150年后的今天,HD的诊断和治疗都取得了长足的进步。在刚刚举行的中国罕见病联盟神经系统罕见病专委会第2次学术年会上,来自浙江大学第二附属医院神经内科的吴志英教授带来了关于HD诊疗的精彩报告。HD患病率与人种有关,欧洲患病率>5/10万,亚洲人群的患病率较低,约为0.1-0.5/10万,HD在中国人群中的患病率也非常低,但目前我国尚无确切数据。2018年,HD被收录于我国公布的第一批罕见病目录中。图1 2011年一篇文献中世界范围内HD的患病率[1]HD的遗传方式为常染色体显性遗传,致病基因为4号染色体上的HTT基因。HTT基因编码huntingtin蛋白,位于1号外显子的CAG重复拷贝不稳定扩增与HD发病相关。CAG重复次数对发病有重要影响,HTT基因检测的判读如表1所示。仅通过临床表现,难以确诊HD,确诊HD的方法是进行基因检测。需要注意的是,如果某人CAG重复次数在27-35次,其本人不发病,但由于减数分裂中可能突变为致病基因,其后代可能发病,临床上应当引起重视。HD多于30-50岁发病,平均生存年限为15-20年。病程呈进行性,典型的HD表现为三联征,即舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常。HD还存在几类特殊表型。起病年龄≤20岁,占HD总人数的6.2%,通常遗传自父亲或无家族史。CAG重复次数一般大于60次。起始症状复杂多样,舞蹈样动作并不是最常见的症状。青少年HD疾病进展快速,存活期短,有文献报道为8.0-9.3年。起病年龄≤60岁,大多数为家族中第1例患者(无家族史)。CAG重复次数少,小于或等于40次。临床表型相对较轻,起始症状单一,绝大多数以舞蹈样动作起病;但病程相对较短,死亡原因多为肿瘤、脑血管病或摔倒意外。发病年龄25-55岁,CAG重复数范围为43-55。这一特殊表型患者的主要症状为共济失调,吞咽困难和构音障碍。重要的神经系统检查体征为锥体束征和小脑征。容易被误诊为遗传性共济失调,误诊时间1.2-14年不等。HD的治疗方案以对症治疗为主,需要综合治疗,多学科协同。2019年Frontiers in Neurology杂志发表了HD国际治疗指南[2],指南对常见症状的治疗方案推荐见表2。SSRI:selective serotonin reuptake inhibitor,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;SNRI:serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor,5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 HD药物治疗进展方面,2017年美国食品药品监督管理局(FDA)批准氘丁苯那嗪用于HD和迟发性运动障碍的治疗。2021年氘丁苯那嗪在中国获批上市,并于2021年3月进入医保。2017年美国FDA批准缬苯那嗪用于迟发性运动障碍,目前正在评估缬苯那嗪治疗HD的疗效,在HD患者中完成了3期临床试验,但结果尚未公布。除了药物治疗,HD患者的物理康复治疗也十分重要,主要包括以下几类:(1)有氧运动和力量训练:每周进行3-4次,包括中等强度、55%-90%最大心率的有氧运动(如步行、慢跑、游泳、骑自行车),以及四肢的力量训练(如爬楼梯、俯卧撑),至少持续12周。(2)步态训练和平衡锻炼:在治疗师或家人监督下的步态训练(必要时可使用助行器),以适当的强度和频率进行平衡训练(如太极拳、瑜伽、走直线等)。(3)呼吸和吞咽练习:进行吸气和呼气训练,提高呼吸肌力量。(4)体位训练:训练从坐姿转换到站姿、从床转移到地面,保持坐姿和站姿挺直等。总之,HD是一类常染色体显性遗传性神经系统变性病,以舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常为主要表现。青少年HD和老年HD患者与成人起病的HD患者有不同的表型特点,容易漏诊和误诊,应给予重视。临床医生应重视对症治疗及康复治疗,努力延长寿命和改善患者的生活质量。[1]Warby SC, Visscher H, Collins JA, et al. HTT haplotypes contribute to differences in Huntington disease prevalence between Europe and East Asia. Eur J Hum Genet. 2011;19(5):561-566. doi:10.1038/ejhg.2010.229 链接: https://www./articles/ejhg2010229 [2]Bachoud-Lévi AC, Ferreira J, Massart R, et al. International Guidelines for the Treatment of Huntington's Disease. Front Neurol. 2019;10:710. Published 2019 Jul 3. doi:10.3389/fneur.2019.00710 链接: https://www./articles/10.3389/fneur.2019.00710/full#SM1 本文首发:医学界罕见病频道 本文讲者:浙江大学第二附属医院神经内科主任医师 吴志英教授 医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠,但并不对已发表内容的适时性,以及所引用资料(如有)的准确性和完整性等作出任何承诺和保证,亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。
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