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来源 TMR Publishing Group 作者 Traditional Medicine Research 编辑部 熊果酸是一种天然的五环三萜类化合物，具有抗炎、保肝、抗肿瘤、降血糖等多种药理活性，该天然产物广泛存在于白花蛇舌草、女贞子、乌梅、夏枯草等常见中草药中，本文就熊果酸治疗肝病的作用机制作一综述，以期为熊果酸的保肝作用的进一步基础和临床研究提供参考。 据估计，我国约有4亿人患有各种肝病，占总人口的1/5。其中，非酒精性脂肪肝的患病率约为6%-27%。随着酗酒者数量的增加，部分地区酒精性肝病患病率已达8.7%，由酒精引起的肝功能衰竭比例由2003年的0.3%上升至2012年的10.1%。肝病已成为我国严重的公共卫生问题。 逆转药物性肝损伤 药物性肝损伤是指化学药物、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢物甚至辅料引起的肝损伤，严重影响患者的治疗、预后和生活质量。 作为中草药提取物中的天然产物，熊果酸能靶向肝细胞，影响蛋白酶的表达水平，平衡机体的氧化和抗氧化，减轻药物性肝损伤的程度。Zhang等人将药物性肝损伤患者随机分组。治疗组在常规治疗的基础上给予熊果酸缓释片，对照组给予双环醇片。28天后进行疗效评价，研究发现治疗组丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶等肝功能指标明显改善，血清丙二醛含量下降。同一组肝小叶中心区超氧化物歧化酶含量增加，坏死肝细胞恢复。这些结果表明，熊果酸以肝脏为靶点，通过逆转超氧化物歧化酶等酶的活性，保护肝细胞膜和细胞器的生物膜系统，降低脂质过氧化程度，修复受损细胞等。 改善非酒精性脂肪肝 肝脏是人体重要的代谢器官，主要代谢体内脂质。肝脏脂肪主要由外界食物、遗传和代谢因素触发，从而解除肝脏脂质代谢功能的调节，导致肝细胞脂质沉积过多，进一步加重肝功能损害。非酒精性脂肪肝是一种以肝细胞脂质积聚为主要病理特征的代谢性肝病，与胰岛素抵抗及其遗传易感性密切相关。它不仅可导致肝纤维化和肝损伤，而且与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病、结直肠肿瘤的发生发展密切相关。 丁等建立了油酸治疗前不同剂量熊果酸预处理人肝癌细胞HepG2的脂质沉积模型。结果表明，熊果酸能显著降低油酸诱导的脂质沉积程度，且呈剂量依赖性。进一步的实验发现，应用自噬抑制剂后，熊果酸改善肝细胞脂质沉积的作用受到抑制。自噬通过分解受损和过剩的细胞蛋白质、细胞器和其他细胞质成分，并循环利用细胞内成分，影响重要的细胞过程，如炎症、免疫反应、脂质代谢和储存。自噬在维持肝脏脂质代谢稳态中起着重要作用。增强自噬可增加肝脏脂肪消耗，减少肝脏脂质堆积。Western-blot分析证实熊果酸可能通过调节AMPK的磷酸化来激活自噬，消除过多的线粒体损伤，调节脂质代谢，抑制肝细胞脂质沉积等。 阻断肝纤维化进展 肝纤维化是许多慢性肝病的常见病理过程，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝病。损伤肝细胞分泌的多种细胞因子可刺激肝星状细胞转化为肌成纤维细胞，诱导纤维化细胞的活化和细胞外基质的沉积，完成损伤肝细胞的修复。然而，当机体无法平衡细胞外基质的合成和降解时，这种基质的沉积会导致肝纤维化。如果没有及时有效的干预，肝纤维化可能演变为肝硬化、肝癌等肝病的终末期。肠道菌群与肝纤维化过程密切相关。肠道和肝脏微生物通过多种途径相互作用，如内分泌和细胞信号途径，促进肝纤维化的发展。 研究发现，熊果酸通过抑制Ras同源基因家族成员A通路成分的表达，阻止细菌进入静脉，降低肠道免疫应答和炎症因子的释放，从而改善肠道损伤和细菌失衡，避免通过肠肝轴加速肝纤维化的进展。此外，熊果酸能够通过抑制肠NOX介导的氧化应激来调节回肠紧密连接蛋白claudin1和claudin1的表达，并降低血清脂多糖和降钙素原的含量。进一步的实验证实，肝纤维化小鼠经熊果酸治疗后，NOX 4和Ras同源基因家族成员A/Rho相关卷曲线圈形成蛋白激酶1的表达降低，微生物区系失衡、多样性、丰富度得到改善，潜在有益细菌数量增加。提示熊果酸通过抑制NOX4/ROS和RhoA/ROCK1信号通路，逆转肝纤维化，减少肝细胞坏死。 抑制肝癌的生长和转移 肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，严重影响人们的生命健康。每年有超过30万人死于肝癌。现有的肝癌手术和化疗治疗效果有限，易产生耐药性。治疗过程中的消化道反应、肝损伤、骨髓抑制等副作用也影响患者化疗的整体成功率。研究发现，熊果酸具有多途径、多靶点的抗癌作用：抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗新生血管、调节免疫系统、抑制肿瘤转移（图1）。  图1 熊果酸阻断细胞周期的机制 抑制肿瘤细胞增殖 PTEN蛋白磷酸张力同源缺失基因是一种具有脂磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性的抑癌蛋白。PTEN基因表达降低可激活PI3K/Akt信号通路，促进多种促血管生成因子的产生，包括血管内皮生长因子，导致细胞凋亡减弱。其他研究表明，PI3K/Akt信号通路通过激活核因子κB和多药耐药基因-1的表达抑制p53基因，参与肿瘤对顺铂、阿霉素、紫杉醇等化疗药物的耐药。熊果酸能上调PTEN的表达，抑制PI3K/Akt信号转导通路，从而抑制人肝癌细胞HepG2的增殖和分化，降低耐药性。 诱导肿瘤细胞凋亡 肿瘤细胞中脂肪酸合成酶的含量高于正常细胞，能促进脂肪酸合成，满足肿瘤细胞分裂增殖的需要。Fan等发现熊果酸能抑制脂肪酸合成酶的活性，影响脂肪酸的产生，促进肿瘤细胞凋亡。 Fan等发现熊果酸能抑制脂肪酸合成酶的活性，影响脂肪酸的产生，促进肿瘤细胞凋亡。Zong等报道，熊果酸能够下调p-PI3K和p-Akt的表达，上调切割的caspase-3、Bax、磷酸化N末端激酶和C/EBP同源蛋白的表达，提高Bax/Bcl-2比值，显著提高人肝癌细胞HepG2的抑制率和凋亡率。熊果酸的调节作用优于PI3K特异性抑制剂。说明熊果酸通过抑制PI3K/Akt信号通路，影响下游蛋白的表达，诱导人肝癌细胞HepG2凋亡。Yu等对人肝癌细胞SMMC-7721的实验也证实，熊果酸以剂量依赖的方式下调抗凋亡基因Bcl-2的表达，上调促凋亡基因Bax的表达，增加肝癌细胞中C/EBP同源蛋白的表达。 减少肿瘤血管生成 Kiran等人认为，熊果酸可下调E-选择素、血小板内皮细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子-2及其受体的表达，导致PGE2/PGD2增加，抑制新生血管形成。熊果酸通过降低血清一氧化氮和炎性细胞因子，增加组织金属蛋白酶-1和IL-2的含量，抑制肿瘤血管生成，抑制血管内皮细胞的迁移和侵袭。 调节身体的免疫功能 Li等发现人肝癌细胞系H22荷瘤小鼠连续15天腹腔注射高剂量（40mg/kg）熊果酸后，脾脏指数异常升高，而CD4+/CD8+比值、IL-2和肿瘤坏死因子-α表达升高。此外，IL-4被抑制，积累Th1细胞因子，纠正Th1/Th2亚群细胞因子失衡。提示熊果酸能减轻人肝癌细胞系H22荷瘤小鼠的免疫抑制，提高小鼠的免疫功能，保护小鼠的免疫器官。Li等分析了皮下移植人肝癌细胞系H22小鼠的肠道细菌，发现熊果酸在门水平上调节了移植瘤小鼠肠道菌群的比例和分布，减少了鼠杆菌科的丰度，提高羊草科、羊茅科等有益细菌的丰度，积极调节肠道菌群结构，恢复肠道菌群紊乱。 阻断肿瘤侵袭转移 Li等人设计了50μmol/L 熊果酸处理人肝癌细胞系Bel-7404的对照实验，并得出结论，这种天然产物能够通过下调MMP-2的表达和上调TIMP-2的表达来抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。其疗效与10mg/L顺铂相当。人肝癌细胞系H22移植瘤小鼠连续给予300mg/（kg·d）熊果酸2周后，抑瘤率达55.22%。熊果酸呈剂量依赖性降低MMP-2、血管内皮生长因子和Ras基因的表达，抑制细胞外基质降解和新生血管形成，从而抑制肝癌的增殖、侵袭和转移。 总结与展望 肝脏是人体最大的实体器官，在物质代谢过程中占有极其重要的地位。环境、饮食、药物摄入等多种因素均可导致肝病的发生和发展。近年来，随着分子检测技术的发展，大量研究表明，多种基因、蛋白质和信号转导途径与肝脏疾病的发生发展密切相关。作为一种天然的肝脏保护剂，研究人员在揭示熊果酸治疗肝脏疾病的机制的同时取得了进展。熊果酸能够通过多靶点、多途径、多环节保护肝脏，从而修复肝损伤，改善肝功能，抑制肿瘤生长和迁移等。尽管如此，为了确定这种天然产物的生物学重要性，还需要使用熊果酸进行更详细的临床试验。 熊果酸的疏水性和低分子量限制了其临床应用。因此，科学家们制备了熊果酸纳米制剂，可以显著提高其溶解度和生物利用度，增强其生物活性。例如，熊果酸的固体分散体是由熊果酸与PVP-VA64、Soluplus等辅料通过热熔挤出技术混合而成，可提高其体外溶出度；纳米乳液在模拟胃液中的溶解度平衡，与表面活性剂、水、油均匀混合，使熊果酸的溶解度增加12.48倍，促进熊果酸进入小肠上皮细胞；熊果酸自微乳冻干制剂具有缓释作用，可用于静脉注射；溶剂辅助研磨法制备的熊果酸磷脂复合物的水溶性增加了熊果酸的溶解度超过276倍，增强其抗肝癌的活性。然而，其研究大多停留在实验室阶段，尚需进一步优化和完善。 引用格式 Liang Y, Niu QQ, Zhao YH. Pharmacological research progress of ursolic acid for the treatment of liver diseases. Tradit Med Res. 2021;6(4):38. doi:10.12032/TMR20210331227
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