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*仅供医学专业人士参考
2型强直性肌营养不良 (DM2，近端强直性肌病，或PROMM)是一种常染色体显性遗传性多系统疾病，由锌指蛋白9(ZNF9；也称为CNBP)基因内含子1内的CCTG重复序列扩展引起。 强直性肌营养不良2型会导致肌强直、肌肉无力、白内障和糖尿病，其特征通常没有1型强直性肌营养不良 (DM1)那么严重。2型强直性肌营养不良在欧洲很普遍，事实上其流行率在很大程度上被低估，DM2可能是欧洲人群中最常见的遗传性肌肉疾病。在其他遗传性肌营养不良症中，越来越多的人发现心血管受累。在DM1中，心脏传导障碍、心律失常和心肌病是公认的心脏表现，20-29%的患者的主要死因是心源性死亡。在DM2中，心血管受累的特征不太清楚，但传导障碍、收缩功能障碍和室上性心律失常已被报道。下面通过一个病例认识这一疾病。 56岁，白人男性患者，因动耐量降低、心悸、非典型性胸痛和下肢水肿就诊于心内科。 既往高血压史，口服赖诺普利 10mg/日降压治疗；2型糖尿病史，皮下注射胰岛素和口服二甲双胍降糖治疗，血糖控制良好；血脂异常，口服依折麦布(他汀类药物不耐受)降脂治疗；肥胖；平素吸烟约15包/年，否认酗酒或非法药物使用史，否认恶性肿瘤、HIV，否认家族性心肌病、过早冠状动脉疾病史、个人心血管疾病史（包括心肌梗死或心肌炎）。 有进行性肌肉无力和证实的家族遗传史DM2（他的兄弟和女儿有ZFN9突变）。根据他的症状和家族史，患者做了肌电图，符合肌强直性肌营养不良，但由于费用问题，患者没有进行基因检测。 体格检查显示生命体征正常，颈静脉无扩张，双肺呼吸音清，心率和节律正常，未闻及杂音，周围水肿，近端肌肉轻度无力。 实验室检查CK-MB升高495 U/L(参考范围30-300 U/L)，NT-proBNP升高384 pg/mL (考范围0-125 pg/mL)，TNI正常。
图1 心电图示：窦性心律，T波倒置，V4和V5-6中的T波低平(图1)。 72小时动态心脏监护仪记录窦性心律伴短阵室性心动过速，但无房室传导问题。 考虑到患者有DM2病史，怀疑有心力衰竭、不典型胸痛和冠状动脉疾病(CAD)的危险因素，进一步行心脏磁共振(CMR)检查，结合对比剂和regadenoson【一种腺苷A(2A)受体激动剂，批准作为一种药物应激剂，用于无法承受足够运动压力的患者的放射性核素心肌灌注成像】应力来评估心肌功能、疤痕和灌注情况。 心脏磁共振显示左心室射血分数(LVEF)28%，整体运动减退，左室严重扩张(6.9 cm)(图2A-D)。Regadenoson应力灌注成像显示无缺血。晚期钆增强(LGE)成像显示基底段、间隔中段和外侧段的中层心肌增强，总疤痕负荷为12% (图2E–H 红色箭头）。
图2 心脏磁共振与晚期钆增强成像。 心脏磁共振成像显示舒张期(A-D)和LGE (E-H)分别在四腔心(A, E)、三腔心(B, F)、基底短轴(C, G)和中室短轴(D, H)视图。 左室腔严重增大，壁厚正常。存在整体运动功能减退和收缩功能严重下降，左心室射血分数为28%。 晚期钆增强(E-H)显示基底段、间隔中段和外侧段(E-H，红色箭头)的中层心肌增强，与强直性肌营养不良2型相关心肌病的纤维化相一致。通过半定量疤痕评估估计总心肌疤痕负荷为12%。 CMR，心脏磁共振;LGE，晚期钆增强;LVEF，左心室射血分数。 这与肌营养不良中出现的非缺血性瘢痕一致，根据病史排除了非缺血性收缩期心力衰竭的其他原因，包括酒精、中毒、病毒性和化疗引起的心肌病。 通过调查发现严重的左室功能障碍和LGE模式与DM2相关的心肌病一致。于是开始了以心衰为目标导向药物治疗，包括赖诺普利、琥珀酸美托洛尔和螺内酯，滴定至最大耐受剂量。 一年后，患者LVEF仍小于35%，并接受了一级预防植入式心脏复律除颤器(ICD)。 随访3年，患者的LVEF没有减少，CMR疤痕负荷没有增加，患者的症状有所改善。 此外，将赖诺普利改为沙库巴曲缬沙坦，并依据当前心力衰竭指南在原有药物基础上增加了达格列净。 强直性肌营养不良 (myotonic dystrophy，DM)是一种常染色体显性遗传性骨骼肌疾病，为第二常见的肌营养不良，属于RNA介导的疾病范畴。主要包括DMl和DM2两种类型。DM1的患病率大约是1：7400，而DM2相对罕见。 【病因和发病机制】：DM1和DM2都由三核苷酸重复扩展引起。DMl由19号染色体长臂上一个基因的3’端非翻译区出现CTG重复扩展造成，在正常状态下该基因CTG的重复次数为4～40次，重复增加到50次以上就可以导致疾病发生。DM2则是3号染色体长臂上的锌指蛋白9基因的第一个内含子中CCTG重复扩展引起，正常人CCTG的重复扩展次数从10～30次，扩展次数超出该范围就可以导致疾病发生。重复扩展产生的“有毒RNA”可以干扰其他蛋白的合成，导致骨骼肌出现特征性的多个核内移现象和肌浆块形成，伴随肌纤维的肥大和萎缩，伴随结缔组织增生。其中先天性强直性肌营养不良类似中央核肌肉病。 【病理改变】：可见肌病组织综合征出现肌纤维直径病理性变化，如肥大和萎缩，核内移和核链形成，肌浆块和环状肌纤维。此外可见肌纤维坏死和再生、吞噬胞质体，间质出现脂肪和结缔组织增生，以及炎细胞浸润。所有改变没有特异性，在个别病人可见梭内肌纤维明显增多和出现神经源性组织综合征样的小灶状肌纤维萎缩。酶组织化学检查发现肌纤维不成熟和I型肌纤维发育不良。 【临床表现】： 1. 1型DM：多为20～40岁起病，多有家族史，起病隐袭，缓慢进展。最常见的临床表现为肌强直、全身肌无力和肌萎缩。肌强直是随意收缩或电刺激后肌肉延迟放松，主要累及面和颈肌，肢体肌肉以远端受累及为主。肌无力和萎缩：主要累及面肌、口咽肌、颞肌、胸锁乳突肌和四肢远端肌。 其他症状：伴随中枢神经系统、内分泌系统（秃顶、糖尿病）、眼（白内障等）、骨骼、皮肤、呼吸器官、免疫和造血系统异常。心脏异常，表现为心脏传导阻滞、心肌病。50％～80％的男性患者睾丸萎缩和性功能减退。50％的女性出现月经紊乱，妊娠期可出现羊水过多、胎动减少、臀位、宫缩乏力致产程延长、早产及流产。胃肠道症状出现便秘和肛门括约肌松弛。 2． 2型DM：通常也有肌强直，早期近端肌肉受累，面肌无力在DM2很罕见，白内障也有发生，出现前额秃顶、性腺萎缩和心脏受累。心脏功能障碍和中枢神经系统受累也不如DMl常见。常常合并自身免疫性疾病。 【诊断和鉴别诊断】 主要诊断标准依据包括：①DNA检查发现异常的[-CTG-]重复扩增；②临床检查发现肌肉及其他系统损害表现；③肌电图证实肌强直；④裂隙灯下检查发现特征性白内障。次要的诊断标准依据包括：①血清CK水平轻度增高；②肌活检显示，中央核增加，I型肌纤维萎缩以及环形纤维出现。可见肌浆块。 鉴别诊断首先排除：①先天性肌强直性，肌萎缩和无力不明显，CK正常，肌电图主要为肌强直放电，没有肌源性损害。肌肉病理检查一般不会发现大量的肌纤维核内移现象。②面肩肱型肌营养不良，出现面部和肢体近端的肌肉无力，少有肌强直现象和白内障。肌肉活检没有明显的肌纤维核内移现象。 【治疗】 肌强直影响日常生活及工作可服用卡马西平及苯妥英钠；肌痛可服用加巴喷丁或三环抗抑郁药；肌无力可试用改善脂肪线粒体代谢药物。白内障影响视力可手术治疗。若男性患者睾酮下降出现症状可行替代治疗。每年查空腹血糖及糖化血红蛋白，若确诊糖尿病可服控制血糖药；合并甲状腺功能低下会使部分患者肌无力加重，甲状腺功能减退症纠正后能部分恢复肌力。女性患者需定期做好产前检查；女性患者较男性患者生育出先天性强直性肌营养不良的患儿可能性大，必要时做产前诊断。麻醉问题：强直性肌营养不良患者全麻时出现肺不张、肺部感染等肺部并发症的概率较正常人增加；且需慎用新斯的明、维库溴铵、氟烷等。 【预后】 DM1患者的寿命缩短，尤其是发病早及近端肌受累者。多数病人在40～60岁时出现行动和工作困难，而且由于心力衰竭、心律失常、呼吸无力、肺部感染而过早死亡。老年起病者症状较轻微，有的仅表现为白内障。 强直性肌营养不良2型被认为没有1型(DM1)严重，心脏受累较少。然而，一项检查DM2患者心血管受累情况的研究发现，DM2和DM1患者的心脏受累风险相似，DM2患者更易出现房颤和左心室功能不全。该研究中的38名DM2患者中仅有2名(5%)的超声心动图LVEF <35%，且缺乏包括LGE在内的CMR数据，这可能低估了心血管受累情况。 在这个病例中，DM2相关心肌病的诊断是基于症状、对DM2的临床怀疑和CMR结果。考虑到他的冠心病危险因素和非典型性胸痛，因此进行了应力成像并排除了缺血性心肌病。根据病史和结果排除了其他非缺血性病因，尽管在这个孤立病例中DM2和心肌病之间不能确定因果关系。动态心电图排除导致心肌病的显著心律失常，对评估传导障碍也很重要，据报道，17-36%的DM2患者存在传导障碍。这突出了在神经肌肉疾病的情况下排除心肌病其他病因的重要性。 通常使用钆进行心脏磁共振成像来评估与肌营养不良相关的心肌纤维化。在评估神经肌肉性心肌病的早期心血管受累方面，心脏磁共振成像是一种比超声心动图更敏感的方式，因为纤维化通常先于收缩功能障碍。在一项对27名接受CMR的射血分数正常的DM2患者进行的研究中，发现22%的患者存在LGE。早期发现纤维化提供了一个改变病程的潜在机会。本例中，在基底段、间隔中段和外侧段存在LGE；然而，在强直性肌营养不良LGE的不同模式已有报道。 虽然杜氏肌营养不良症中有心脏受累的报道，但与DM2相关的严重心肌病病例相对较少。其中一个病例报道了一名患有DM2的61岁男性被诊断为LVEF <20%并伴有前室间隔LGE及LV心肌致密化不全,这通常与神经肌肉性心肌病有关。另一例病例报道了一例严重心肌病的65岁女性DM2患者，LVEF为20-25%，心排血量严重减少。因此，DM2患者可有严重的心肌病，具有较高的发病率和死亡率。 DM2人群中早期心脏受累，包括严重心肌病的可能性，表明DM2患者应接受系统的心脏检查。鉴于DM2的患病率增加，这在欧洲人群中尤为重要。目前针对肌营养不良患者的指南建议在诊断DM时进行心脏病学评估，无论症状如何，使用心电图、动态心电图和心脏成像来评估心肌病、心律失常和传导障碍。虽然这些指南主要关注其他肌营养不良和DM1，但在DM2有越来越多的证据表明存在心血管表现。在DM2人群中加强筛查可能会发现更多的心脏受累。在DM2早期识别心血管疾病很重要，因为有缓解疾病的治疗方法。正如该病例，考虑到LVEF <50%的所有神经肌肉疾病患者有恶化心衰的倾向，建议对其使用神经激素拮抗剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂和β-受体阻滞剂。盐皮质激素受体拮抗剂对收缩性心力衰竭有效，应考虑用于神经肌肉性心力衰竭。在该患者中，神经激素治疗未导致心脏功能改善，因此需要进行ICD；然而，在多次CMR复查中，LVEF或疤痕负荷没有进一步改变，表明疾病进展减慢。因此，需要进一步研究评估神经激素疗法对DM2的影响，包括早期应用。 结论 总之，该病例强调了DM2潜在的严重心肌病风险，以及由专业心血管团队进行积极的心血管筛查和治疗以改变病程的重要性。 来源： [1] Touma AM, Nijjar PS, Manousakis GE, Kamdar F. A rare case report of severe cardiomyopathy associated with myotonic dystrophy type 2. Eur Heart J Case Rep. 2022 Feb 8;6(3):ytac015. doi: 10.1093/ehjcr/ytac015. PMID: 35350724; PMCID: PMC8942102. [2] 王拥军，神经内科学高级教程,,2012.04,425-426页。 [3] 陈欢,张秀春,阎旭,赵传胜.强直性肌营养不良1型1例报道及文献复习[J].中国医科大学学报,2022,51(03):282-285. |
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