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本文看点： Shen等人的研究发现proBDNF-p75NTR信号通过促进ASC功能失调在SLE中发挥关键致病作用；Chalmers等的研究表明CD6/ALCAM通路在SLE和LN的发病机制中具有重要作用，靶向该通路有望改善SLE皮肤和肾脏表现。Tan等总结了SLE及其相关并发症的新兴生物标志物。临床研究表明，维持使用HCQ、坚持健康的生活方式可有效降低SLE发作风险，在标准疗法基础上加用Obinutuzumab可提高LN肾反应，加用白芍总苷可降低SLE疾病活动度。 发病机制 抗体分泌细胞中proBDNF/p75NTR信号的上调驱动SLE的发生 Science Advances 14.136 抗体分泌细胞（ASCs）如增殖性浆母细胞和非增殖性浆细胞的异常扩增是SLE的典型特征，但目前致病性ASCs的调节信号传导尚不清楚。既往研究发现，从B细胞释放的脑源性神经营养因子前体（proBDNF）信号可能与自身免疫性疾病的发病机制有关。Shen等人评估了特定ASC簇中proBDNF信号传导的表达，并研究了其在SLE中的致病作用。 结果发现，proBDNF及其高亲和力pan-75神经营养因子受体（p75NTR）在SLE患者的CD19 CD27hiCD38hi ASCs和狼疮样小鼠的CD19 CD44hiCD138 ASCs中高表达，且增加的proBDNF ASCs与SLE的临床症状和更高滴度的自身抗体呈正相关。在CD19 B细胞中使用针对proBDNF的单克隆抗体或特异性敲除p75NTR可限制ASCs的比例、减少自身抗体的产生、减轻肾损伤，从而对狼疮小鼠产生治疗作用。此外，阻断proBDNF或p75NTR的生物学功能也可抑制体外ASC分化和抗体产生。 总之，这些发现表明proBDNF-p75NTR信号通过促进ASC功能失调在SLE中发挥关键的致病作用，proBDNF ASCs可能是SLE的潜在治疗靶点。 来源：Shen WY, Luo C, Hurtado PR, et al. Up-regulation of proBDNF/p75NTR signaling in antibody-secreting cells drives systemic lupus erythematosus. Sci Adv. 2022 Jan 21;8(3):eabj2797. CD6/ALCAM途径通过T细胞介导的反应促进LN Journal of Clinical Investigation IF：14.808 狼疮肾炎（LN）是SLE常见且严重的并发症，尽管使用抗炎和免疫抑制治疗，仍有10%的LN患者发展为终末期肾病。T细胞是LN发病机制的核心，CD6及其配体活化的白细胞黏附分子（ALCAM）参与T细胞的活化和运输。既往研究发现LN患者尿液中可溶性ALCAM（uALCAM）增加，表明CD6/ALCAM途径参与疾病发生。 为了进一步验证，Chalmers等对来自5个不同种族的队列的1038名SLE和LN患者进行了uALCAM检测，并在LN肾细胞中评估了CD6和ALCAM的表达，同时评估了阻断CD6在SLE和急性肾小球肾炎小鼠模型中的作用。 主要结果如下： （1）uALCAM水平可作为区分活动性SLE中肾脏受累的生物标志物，且与种族无关 在所有种族中，非活动性或活动性非肾病SLE患者的uALCAM水平高于健康对照，显著低于活动性LN患者；uALCAM水平与尿液中的肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ水平以及系统性红斑狼疮疾病活动指数（rSLEDAI）中肾功能评分显著相关。 （2）LN患者中CD6 和ALCAM 细胞数量增加，支持CD6/ALCAM途径在LN中的致病作用 来自LN患者肾组织的单细胞RNA-Seq数据显示，与非SLE对照受试者相比，LN患者肾脏中表达CD6的白细胞和表达ALCAM的白细胞和上皮细胞数量增加，但与对照受试者想比，二者表达水平无差异，提示肾组织中CD6和ALCAM的增加主要是由于表达细胞数量增加。进一步的研究发现，ALCAM在许多常驻和浸润的肾脏结构细胞上表达，而CD6仅在浸润性T细胞中表达。 （3）阻断CD6可改善MRL/lpr小鼠的肾功能，提高存活率，并改善急性免疫复合物介导的肾小球肾炎 鉴于MRL/lpr小鼠中CD6和ALCAM的表达增加，研究者通过使用小鼠CD6特异性单克隆抗体（抗CD6）阻断该通路来评估CD6/ALCAM在狼疮中的作用。结果显示，阻断CD6可有效抑制淋巴细胞过度增殖，降低抗dsDNA抗体水平，显著改善其皮肤病变。此外，阻断CD6还可显著减少浸润性 CD4 T细胞，改善肾功能及组织病理学表现，提高MRL/lpr小鼠的存活率。 在急性免疫复合物介导的肾小球肾炎小鼠模型中不仅观察到阻断CD6可改善肾功能及肾脏病理，还观察到肾脏中总淋巴细胞（CD45 ）、总T细胞（CD3 ）、CD4 和CD8 T细胞、炎性巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞显著减少，白介素（IL）-12p70、IL-17、IL-23和IFN-γ等炎性因子水平显著降低。 总之，这项研究证明CD6/ALCAM通路在SLE和LN的发病机制中具有重要作用。可溶性uALCAM水平和CD6不仅是疾病的生物标志物，靶向CD6/ALCAM途径可能为SLE多种病理提供有效的治疗，包括皮肤和肾脏表现。 来源：Chalmers SA, Ayilam Ramachandran R, Garcia SJ, et al. The CD6/ALCAM pathway promotes lupus nephritis via T cell-mediated responses. J Clin Invest. 2022 Jan 4;132(1):e147334. 临床诊断 用于诊断SLE及其并发症的新兴生物标志物 Frontiers in Immunology 7.561 目前诊断SLE的标准主要基于临床表现和传统实验室检测的结合，但这些检测的敏感性和特异性都不太理想，它们无法指出疾病的病因或指导医生做出治疗决策。因此，迫切需要开发一种更准确、更强大的工具，用于狼疮患者的有效临床管理和药物开发。幸运的是，新兴的组学使科学家们能够发现和识别SLE潜在的新型生物标志物，特别是来自血液、尿液、脑脊液（CSF）和其他体液的标志物。Tan等总结了近期研究中新兴生物标志物的敏感性、特异性和诊断价值，并讨论了不同生物标志物组合在SLE诊断或疾病监测系统中的潜力。 SLE新的诊断标志物   SLE新的疾病活动性标志物  神经精神性红斑狼疮（NPSLE）或其他SLE共病的分子标记物  狼疮生物标志物组合  来源：Tan G, Baby B, Zhou Y, Wu T. Emerging Molecular Markers Towards Potential Diagnostic Panels for Lupus. Front Immunol. 2022 Jan 13;12:808839. 临床治疗 Obinutuzumab联合标准疗法可快速消耗外周B细胞，提高肾反应，且耐受性良好 Annals of the Rheumatic Diseases 19.103 尽管关于Ⅰ型抗CD20抗体利妥昔单抗和Ocrelizumab的两项随机安慰剂对照试验未能显示出对LN的益处，但随后的分析发现，外周B细胞耗竭的速度、深度和持续时间与肾脏反应有关。Obinutuzumab是一种II型抗CD20抗体，与利妥昔单抗相比，可导致更大的B细胞耗竭；在LN小鼠模型中，obinutuzumab被证明比利妥昔单抗更有效。Furie等比较了obinutuzumab与安慰剂联合标准疗法治疗LN的疗效。 接受霉酚酸酯和皮质类固醇的LN患者在第1天和第2、24、26周被随机分配到 obinutuzumab 1000 mg或安慰剂组，并随访至第104周。主要终点是第52周时的完全肾脏反应（CRR）。共125名患者被随机分配并接受盲注。在第52周和104周，与安慰剂组相比，obinutuzumab组患者达到CRR的比例更多（52周：35% vs 23%，百分比差异：12%，95% CI：-3.4%~28%，P=0.115；104周：41% vs 23%，百分比差异：19%，95% CI：2.7%~35%，P=0.026）（图1）。  图1 不同时间点患者的CRR 此外，在第104周，与安慰剂组相比，obinutuzumab组在其他肾脏反应测量、自身抗体、估计肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿方面较基线改善更大。Obinutuzumab导致外周CD19 B 细胞快速且持续消耗至≤5 细胞/µL，在obinutuzumab组中，98%的患者在第2周输注后耗尽，94%的患者在第52周耗尽（图2）。在安全性方面，Obinutuzumab与严重不良事件、严重感染或死亡增加无关，其主要不良事件为非严重型输注相关反应。  图2 不同时间点，B细胞耗竭患者的比例 这项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，与单独使用标准疗法相比，在标准疗法基础上加用obinutuzumab可快速有效地消耗外周B细胞，提高104周内的CRR，而不会增加严重不良事件或死亡的发生率。 来源：Furie RA, Aroca G, Cascino MD, et al. B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022 Jan;81(1):100-107. 维持使用羟氯喹可降低SLE发作风险 Annals of the Rheumatic Diseases 19.103 羟氯喹（HCQ）是治疗SLE的基石，在临床实践中，为了减少其毒副作用，医生和长病程患者常考虑减少或停用HCQ。既往研究和临床经验表明，减少或停用HCQ对部分病情稳定的SLE患者可能是安全的，但在其他情况下可能与疾病发作相关。这项研究使用系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）初始队列的真实世界数据评估了减少、停用HCQ后SLE的发作风险及发作的预测因子。 主要结果如下：
来源：Almeida-Brasil CC, Hanly JG, Urowitz M, et al. Flares after hydroxychloroquine reduction or discontinuation: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inception cohort. Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):370-378. 坚持健康的生活方式可使SLE风险降低50% Arthritis & Rheumatology 9.586 虽然先前的研究证实了与生活方式相关的个体因素与SLE风险之间存在关联，但尚不清楚这些因素的组合如何影响SLE的发生风险。Choi等人的一项前瞻性研究评估了健康生活方式的因素组合是否与SLE及其亚型（抗dsDNA阳性和抗dsDNA阴性SLE）发生风险较低相关。 研究共纳入来自护士健康研究（NHS）和NHSII队列的185 962名女性，其中在4 649 477人年的随访中发生了203例SLE事件（96例抗dsDNA阳性，107例抗dsDNA阴性）。在基线和每2年计算一次健康生活方式指数评分（HLIS），如饮酒、体重指数、吸烟、饮食和运动。 结果发现，较高的HLIS与较低的SLE总体风险（HR：0.81，95% CI：0.71~0.94）和抗dsDNA阳性SLE风险（HR：0.78，95% CI：0.63~0.95）相关。与仅具有1项健康行为或没有健康行为的女性相比，具有≥4项健康生活方式因素的女性SLE总体风险（HR：0.42，95% CI：0.25~0.70）和抗dsDNA阳性SLE风险（HR：0.35，95% CI：0.17~0.75）最低。假设整个人群都坚持了至少4种健康的生活方式，SLE发展的部分人群归因风险百分比（PAR%）为47.7% （95% CI：23.1%~66.6%）。这些结果表明，如果坚持健康的生活方式，患SLE的风险可能会降低约50%。 来源：Choi MY, Hahn J, Malspeis S, et al. Association of a Combination of Healthy Lifestyle Behaviors With Reduced Risk of Incident Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2022 Feb;74(2):274-283. 白芍总苷可安全、有效地降低SLE疾病活动度 Frontiers in Pharmacology 5.81 白芍总苷（TGP）是芍药干根的乙醇-水提取物，具有免疫调节、抗炎、抗氧化和抗器官损伤等作用，已成功应用于自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等的临床治疗。目前尚无荟萃分析评估TGP对SLE的疗效和安全性并缺乏其降低SLE疾病活动性的有力证据。这项研究旨在系统地评估TGP在降低SLE疾病活动中的有效性和安全性。 研究者在七个电子数据库和两个临床试验登记处检索了评估TGP对SLE的疗效和安全性的随机对照试验（RCT）。共纳入14项RCT，978名受试者，其中干预组492名，对照组486名。结果发现，TGP加常规治疗（CTs）在降低疾病活动性方面优于单独使用CTs（图3）。此外，TGP有助于改善与SLE疾病活动相关的其他结果，如红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、补体蛋白（C3、C4）和免疫球蛋白（IgA、IgM），显著降低平均每日糖皮质激素剂量、累积环磷酰胺剂量以及疾病复发率。在安全性方面，TGP可降低不良反应的发生率（RR=0.51，95% CI：0.29~0.88，P=0.01）。  图3 1个月、2个月（A）、3 个月和6个月（B）时SLEDAI评分的森林图 尽管TGP似乎在降低SLE疾病活动方面具有潜在的有效性且通常是安全的。然而，鉴于偏倚风险高，研究结果仍需在高质量试验中进一步证实。 来源：Chen Y, Wang L, Cao Y, Li N. Total Glucosides of Paeonia lactiflora for Safely Reducing Disease Activity in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2022 Jan 31;13:834947. 抗磷脂抗体阳性可使SLE溶血性贫血发生风险增加2.83倍 Autoimmunity Reviews 9.754 抗磷脂抗体（aPL）与多种临床表现相关，此前的研究发现，其与SLE患者的血小板减少症有关，尚不确定其与溶血性贫血之间的关系。Bernardoff等通过对现有文献进行系统回顾和荟萃分析，评估了SLE患者中aPL和自身免疫性溶血性贫血的关系。作者检索了1987年~2020年MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、大会摘要以及符合条件的研究，共38项研究符合纳入标准，包括8286名SLE患者。 结果发现，在aPL阳性SLE患者中，20.5%患有溶血性贫血，而aPL阴性SLE患者中这一比例为8.7%。aPL阳性患者溶血性贫血的总体汇总优势比（OR）为2.83（95% CI：2.12~3.79）。在aPL亚型中，狼疮抗凝剂（OR=3.37，95% CI：2.26~5.04）和抗β2糖蛋白I抗体（OR=3.21，95% CI：1.54~6.72）发生溶血性贫血的风险最高，尤其是IgM抗β2糖蛋白I （OR=3.01，95% CI：1.26~7.24）。 总之，这项荟萃分析表明，aPL尤其是IgM aPL同种型与SLE患者发生溶血性贫血密切相关，这可能有助于SLE患者合并溶血性贫血的风险分层和精准治疗。 来源：Bernardoff I, Picq A, Loiseau P, et al. Antiphospholipid antibodies and the risk of autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2022 Jan;21(1):102913. 来源：风湿免疫界 编辑：Shirley 仅供医生学习和交流 |
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