EGFR单抗获批适应症及临床试验依据、市场分析

迄今为止，三种抗EGFR单克隆抗体，西妥昔单抗（Erbitux® cetuximab，百时美施贵宝/默沙东），帕尼单抗（ABX-EGF /Vectibix®panitumumab，安进）和耐昔妥珠单抗（Portrazza® necitumumab，礼来）已经获得美国食品药品管理局（FDA）批准广泛用于癌症治疗，最值得关注的是结肠直肠癌（CRC）。这些药物的临床前评估显示出针对EGFR +癌细胞系和异种移植模型具有显著抗肿瘤活性，进而促使其加速进入临床试验。

西妥昔单抗：抢得先机

西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合抗EGFR IgG单克隆抗体，目前用于治疗转移性CRC，转移性NSCLC和头颈癌。西妥昔单抗通过多种机制起作用，以抑制EGFR信号传导，包括：竞争性结合EGF配体结合位点，从而防止二聚化；诱导受体内化，下调和降解；通过G0/G1期抑制细胞周期进展；并且增加促凋亡蛋白的表达。西妥昔单抗已经在几项Ⅲ期临床试验中进行了评估，包括FLEX和ASPECCT试验，这些试验在NSCLC和CRC中，虽然PFS数据存在冲突，但在中位OS和ORR益处显著。西妥昔单抗于2004年首次获得FDA批准，与伊立替康联合治疗对伊立替康治疗无效的晚期转移性CRC患者。2011年，西妥昔单抗与顺铂或卡铂和5-氟尿嘧啶联合批准用于转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。这是基于头颈癌患者接受西妥昔单抗治疗的EXTREME临床试验数据，与仅接受化疗的患者相比，接受西妥昔单抗联合治疗的患者中位OS（10.1 vs.7.4个月）和PFS（5.6 vs. 3.3个月）显著延长。2012年，西妥昔单抗被批准与亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）联合用于作为可表达EGFR和无KRAS突变的转移性CRC患者的一线治疗。CRC中KRAS的突变状态可预测患者对治疗的反应，因此，在选择西妥昔单抗治疗的候选者时，必须考虑KRAS状态。

帕尼单抗：紧追不舍

帕尼单抗是一种完全人单克隆IgG2抗体，于2006年首次获得FDA批准，用于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗失败后的EGFR +转移性CRC。该批准是基于PRIME的Ⅲ期试验，该试验报告了帕尼单抗的中位PFS的显著益处（9.6 vs.8.0个月）。2014年，PRIME和ASPECCT的Ⅲ期试验中帕尼单抗治疗中PRS和OS中位数的改善致使FDA批准其与奥沙利铂联合用于野生型KRAS（外显子2）转移性CRC患者的一线治疗。2017年，帕尼单抗也被批准联合亚叶酸，氟尿嘧啶，奥沙利铂（FOLFOX）用于野生型Ras转移性CRC患者一线治疗，以及氟嘧啶，奥沙利铂和含伊立替康化疗失败后的单药治疗。该批准是基于对PRIME研究和Ⅲ期0007研究的回顾性分析，该研究显示帕尼单抗对野生型RAS CRC患者治疗后中位OS（10.0 vs.6.9个月）和PFS（5.2 vs.1.7个月）统计学显著改善。因此，与西妥昔单抗一样，帕尼单抗单药治疗突变型CRC疗效仅限于野生型KRAS肿瘤患者。

耐昔妥珠单抗：屡屡受限

耐昔妥珠单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，于2015年获得FDA批准，联合吉西他滨和顺铂用于先前未治疗的晚期转移性鳞状NSCLC。该批准是基于SQUIRE临床试验的数据，该试验数据显示，与单独化疗相比，耐昔妥珠单抗与吉西他滨和顺铂联合显著增加中位OS（11.5 vs.9.9个月）和PFS（5.7 vs.5.5个月）。报告的最常见的副作用是皮疹和低镁血症，低镁血症可能是致命的。另一项Ⅲ期临床试验INSPIRE评估了耐昔妥珠单抗联合培美曲塞和顺铂治疗633名非鳞状NSCLC参与者，与单用培美曲塞和顺铂相比，未显示出任何临床益处。因此，耐昔妥珠单抗目前不适用于治疗非鳞状NSCLC。

此外，尼妥珠单抗（泰欣生，百泰生物）虽然是全球第一种EGFR为靶点的单克隆抗体，但是仅在我国批准上市（未在欧美日等监管机构批准），与放疗联合适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

近年来，EGFR +癌症靶向治疗的小分子抑制剂和单克隆抗体的开发一直是制药行业研究的热点领域之一。该类药物的特异性和安全性改善了NSCLC，CRC，胰腺癌，乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者的预后。而且许多该类药物已经成为癌症的标准治疗，例如西妥昔单抗。在未来的几十年里，我们可以期待通过实施更新的基因型靶向个性化疗法，进一步优化抗体结构和更有效的治疗方法。

市场分析

2016-2018年，在美国上市的3种EGFR酪氨酸激酶抑制剂单抗药物中，西妥昔单抗虽然销售金额略有下降，在2018年仍旧接近5亿美元。帕尼单抗呈现缓慢增长趋势，在2018年销售金额接近3亿美元。而耐昔妥珠单抗受到适应症和安全性问题影响，在2018年销售金额仅为400万美元（图）。

而在我国上市的2种EGFR酪氨酸激酶抑制剂单抗药物中，国产的尼妥珠单抗在2018年销售金额快速增长，达到了2.64亿元，实现了对进口的西妥昔单抗超越（图）。