单基因致病机理-显性负效应及其他Dominantnegative，DN单基因病的发病机理12345失去功能（lossoffunctio
n）获得功能（gainoffunction）显性负性效应（dominantnegativeeffect）获得新特性（gai
nofnovelproperty）异时或异地基因表达（heterochronicorectopicgeneexpre
ssion）绝大多数单基因病是由于基因所编码的蛋白质的质和（或）量的改变所引起。显性负效应Dominantnegative，DN
显性负效应：指该基因某个重要功能位点发生变异，导致基因产物虽然可以翻译出蛋白质，但会丧失原有功能，同时干扰另外一条染色体上正常基因
表达的正常蛋白的功能（或其他相互作用蛋白）可以归为特殊的功能丧失，也可以被单独作为一种变异效应显性负效应以错义变异为主，NMD逃逸
也有可能导致一般发生于多聚蛋白相关基因DN导致的表型通常更严重ND的效应要严重于单个等位基因LOF，并且此类变异造成的疾病多为
显性遗传从等位基因的变异类型上划分，ND属于功能获得型性变异(突变后的蛋白能与野生型蛋白互作)，但是从表型上看，显性负效应导致的表
型通常与等位基因功能丧失型表型一致。而功能获得型变异的表型通常与功能丧失型表型不同DN导致的表型通常更严重GH1?基因LOF的
变异导致常染色隐性遗传?(AR)?的孤立性生长激素缺乏症1A型，即需要两个等位基因发生LOF变异才表现症状；而?GH1?基因的
DN的变异导致常染色显性遗传?(AD)?的孤立性生长激素缺乏症?2?型，一个等位基因发生此类变异即表现症状。AD?遗传的?Em
ery-Dreifuss?型肌营养不良?2?型是由?LMNA?基因突变造成，该基因的?LOF变异造成晚发型的疾病，而该基因的?D
N变异造成了更严重的早发型疾病获得新特性（gainofnovelproperty）有的基因突变会使突变蛋白获得新特性(ga
inofnovelproperty),并赋予突变蛋白致病性。例如：镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)
(OMIM:603903),因β珠蛋白基因的错义突变使β珠蛋白肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（GLU6VAL）而形成一种结构异
常的血红蛋白。由于溶解度的下降,使血红蛋白在释放氧后极易形成凝聚体,并使红细胞由圆盘状变为镰刀状，同时降低了红细胞的可塑性。当镰状
细胞通过微小毛细血管时很容易受伤破裂,导致溶血性贫血的发生。在这个例子中,HbS的带氧能力虽未受影响,但获得了自动凝聚的新特性并
致病。获得新特性与动态突变动态突变疾病相关基因的转录产物与RNA结合蛋白结合，形成RNA团簇，导致部分mRNA的代谢出现异常，导致
细胞功能障碍编码蛋白的动态突变的产物形成蛋白聚集，造成毒性效应案例-蛋白毒性HTT蛋白毒性，也是单基因遗传病的一个重要机制。一部分
碱基重复造成的疾病的机制为重复的氨基酸造成了具有细胞毒性的蛋白。比如Huntington病是由HTT基因编码框内CAG
重复造成的细胞机制研究表明，野生型huntingtin蛋白在细胞发育中发挥重要的作用，被认为参与脑源性神经营养因子的转录调控，
阻止procaspase9的降解，并且参与膜泡的运输和释放。而达到致病级别的huntingtin蛋白被蛋白酶切割后会造成
一系列毒性作用，滞留正常的蛋白（包括正常的huntingtin的蛋白），引起线粒体功能异常和氧胁迫压力，改变神经递质的释放和受
体的功能，激活caspases启动凋亡级联反应、与核因子相互作用导致转录失调，从而造成Huntington病的症状。异时或异
地基因表达（heterochronicorectopicgeneexpression）有的基因突变影响基因调节区的序列导致
该基因在不适当的时间或不适当的细胞中表达，即所谓异时基因表达(heterochroniegeneexpression)或异
位基因表达(ectopicgeneexpression)。如非β珠蛋白基因簇中γ链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降;而β链
在胎儿期低表达，而在出生后迅速上升。非β珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使γ链在出生后持续高表达，导致遗传性胎儿血红蛋白持续症的发
生。异位表达常常出现在肿瘤中，在单基因遗传病中并不多见，但也存在这样的例子。糖皮质激素可治疗的醛固酮增多症是由CYP11B1/CY
P11B2基因融合造成。CYP11B1和CYP11B2位于8号染色体上，二者呈串联排列，序列上有95%的相似度，因姐妹染色体
间的非平衡交叉而产生CYP11B1/CYP11B2融合基因，融合的基因具有CYP11B1的5''端和CYP11B2
的编码区。正常的CYP11B2基因的转录受血管紧张素激活，表达于肾上腺球状带；融合基因的对促肾上腺皮质激素敏感，表达于肾上腺束状带，导致醛固酮合成增多。演讲完毕，谢谢观看！ |
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