|
HBV工程化特异性T细胞疗法，在乙肝新药开发过程中有启发也面临挑战。已经制造出基因工程T细胞，其携带含有抗HBs特异性抗体的嵌合T细胞受体（cTCR）或通过载体转移的HBV特异性T细胞受体基因。  乙肝新药开发冷门方法，恢复Smc5/6，阻断cccDNA转录 以往在体外研究和动物实验中，这些工程化T细胞（eTC）成功识别了HBV感染细胞，其表面显示有HBV蛋白。这导致HBV感染细胞消除和cccDNA的显著减少。这些有希望的观察结果，支持eTC在临床研究中进一步开发，尽管它在技术上仍然需要面临挑战性。 从发现到临床研究都有一个漫长过程，比如HBx抑制剂开发。以往我们在药物发现科普中，也了解到这是一个有潜力的方向，因为宿主细胞对5/6染色体复合体（Smc5/6）的结构维护旨在降解细胞核中的cccDNA，而 HBx蛋白能够通过操纵宿主细胞的DNA损伤结合蛋白1（DDB1）E3泛素连接酶，干预以降解Smc5/6，从而保持cccDNA的完整性。 在以往一项使用HBV微环DNA作为cccDNA的替代物来评价乙肝在研新药硝唑尼特 (NTZ) 的作用。结果表明，硝唑尼特成功地抑制了这种 HBx-DDB1蛋白相互作用并显著恢复了Smc5/6 水平。这一结果，可以导致病毒转录和病毒蛋白生产受到抑制。  另一款是Pevonedistat (MLN4924），是一种NEDD8激活酶抑制剂，可以间接抑制DDB1蛋白并恢复Smc5/6 水平，进而导致HBVDNA转录和蛋白生成减少。 这两款在研乙肝新药相同之处在于，硝唑尼特能够抑制 HBx与 DDB1相互作用，起到恢复Smc5/6水平，最终导致HBV转录能力下降！而Smc5/6的泛素依赖性降解还需要NEDD8蛋白，那么，NEDD8激活酶抑制剂也可以起到阻止Smc5/6降解的意义。 从作用机制看，这一类药物靶点是有着阻断cccDNA转录潜力的。  治疗性疫苗是乙肝新药开发的另一个方向。使用HBsAg 和 HbcAg与基于皂苷的 ISCOMATRIX 佐剂组合作为治疗性疫苗，曾经在转基因 (HBVtg) 小鼠模型中进行过研究。结果表明，该疫苗能够在注射后2周诱导脾脏中的HBsAg 和 HBcAg 特异性 CD8+ T细胞以及肝脏中的HBcAg 特异性 CD8+ T 细胞以及 HBsAg 血清学转换。 它还降低了HBVtg 小鼠肝脏中 HBcAg 的表达。到目前为止，治疗性乙肝疫苗在动物模型中获得令人鼓舞的试验结果没有能在人体临床试验中也得到同样满意的结论。一些治疗性疫苗开发失败的原因，可以部分归因于它们无法在高水平循环HBsAg的情况下，诱导HBV特异性T细胞反应。 下一章会介绍全球在治疗性疫苗新药开发过程中，具有代表的研究药物、开发难点以及新型HDV疗法。 |
|
|
