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指南共识 l 2020 肾上腺功能不全患者围手术期 糖皮质激素管理指南 麻醉师协会(英)、皇家医学院(英)和英国内分泌学会 编译：陈康 这是由大不列颠及爱尔兰麻醉师协会、英国内分泌学会(SfE)、皇家内科医生学会(RCP)和皇家麻醉师学会(RCoA)成立的工作组成员编写的共识文件。它已经过麻醉师协会理事会、RCoA理事会和RCP执行委员会的审核和批准。已获得英国儿科内分泌及糖尿病学会和内分泌学会的认可。 摘要 本指南旨在确保识别肾上腺功能不全患者，并在围手术期给予糖皮质激素充分补充。 肾上腺功能不全有两大类：
因原发性或继发性肾上腺功能不全而接受生理性替代剂量皮质类固醇治疗的患者有显著的肾上腺危象风险，围手术期必须给予应激剂量的氢化可的松。 除肾上腺和下丘脑-垂体原因导致肾上腺功能衰竭的患者之外，接受糖皮质激素治疗其他疾病的患者要多得多。如果通过口服、吸入、鼻内、关节内或局部途径给药1个月或更长时间，成人每日5 mg或更高剂量的泼尼松龙和儿童每日10–15mg .m-2氢化可的松当量或更高剂量的泼尼松龙可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制；这种糖皮质激素的慢性给药是继发性肾上腺抑制的最常见原因，有时称为三发肾上腺功能不全（tertiary adrenal insufficiency）。需要采用务实方法在严重应激时进行肾上腺替代；考虑到可用的证据，一揽子建议（涵盖所有问题）是不合适的，临床医生必须记住，手术应激或疾病后的肾上腺替代给药是常规类固醇治疗之外的治疗。既往未确诊的肾上腺功能不全患者有时会在手术应激后首次出现。麻醉师必须熟悉急性肾上腺功能不全的症状和体征，以便能够及时检测和治疗补充不足或未确诊的肾上腺功能不全。延迟可能会致命。 推荐
表1. 成人原发和继发肾上腺功能不全术中和 术后类固醇覆盖的推荐剂量
表2原版有错误,以下为勘误后的版本 表2. 成人接受肾上腺抑制剂量类固醇(泼尼松龙当量≥ 5 mg，持续4周或更长时间)时的术中和术后类固醇覆盖推荐剂量。
表3 肾上腺功能不全儿童 术中和术后类固醇覆盖的推荐剂量
关于这一主题，还有哪些其他的指南声明？
为什么要制定该指南？2012年，麻醉师协会(协会)、英国内分泌学会、皇家麻醉师学院和皇家内科医学院收到 HM Coroner Sheffield所发的“规则43”函件(现称为“预防未来死亡报告”-- https://www./related-offices-and-bodies/office-chief-coroner/pfd-reports)，对接受手术的肾上腺功能不全患者的护理标准表示关切。Wass教授和Arlt教授代表皇家医学院在《英国医学杂志BMJ》发表一篇社论【British Medical Journal 2012;345: e6333】。协会和皇家麻醉师学院欢迎有机会与Addison临床咨询小组合作，提供这份更新的全国共识指南。 本声明与现有指南有何不同以及为什么不同？这是关于该主题的第一份国家指南，将内分泌学专业知识与麻醉和手术服务提供的实用性相结合，满足了成人和儿童的需求。 介绍长期诊断为肾上腺功能不全的患者通常对其疾病有充分了解，并且在治疗方案方面可能比麻醉师更为熟悉。其他患者对围手术期补充糖皮质激素的需求知之甚少，可能会采取更被动的药物管理方法。麻醉师应密切询问患者的类固醇自我管理史、任何以前的肾上腺危象发作，以及他们在疾病、损伤或术后恢复的药物调整方面的实践情况。 生理学皮质醇是人类的主要糖皮质激素，产生于肾上腺皮质的束状带。释放为脉冲式，遵循昼夜节律，因此血浆皮质醇的参考范围为0900时140–700 nmol/L【British Journal of Anaesthesia 2013; 111: 347–60】，但午夜仅为80–350nmol/L。皮质醇的产生和释放受垂体前叶释放的促肾上腺皮质激素(ACTH)控制，垂体前叶又受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)控制。每天可释放高达20 mg的皮质醇。皮质醇是亲脂性的，因此血浆中的蛋白与皮质醇结合球蛋白(60-80%)和白蛋白(15-35%)高度结合。游离活性部分很小，通常在5%左右。在无并发症的重大择期手术后，促炎细胞因子、CRH、ACTH和皮质醇按比例增加。分泌增加5倍至每天约100 mg皮质醇是常见的。血浆皮质醇浓度通常在24–48h内恢复至基线【European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2004; 113: 240–4；Clinical Endocrinology 2018;89: 554–67】。在长期危重疾病期间，代谢和清除率降低会导致皮质醇增多症【New England Journal of Medicine 2013; 368: 1477–88】。 成人和儿童人群中肾上腺功能不全的患病率原发性肾上腺功能不全与潜在病因位于肾上腺本身的情况有关，包括Addison氏病(自身免疫性肾上腺功能不全)和先天性肾上腺增生等情况。患者皮质醇和醛固酮的生成经常不足。因垂体或下丘脑疾病导致的继发性肾上腺功能不全患者皮质醇不足，但会继续分泌醛固酮以响应肾素。 每1000人中有7人需要接受长期口服皮质类固醇治疗，约为固有缺乏人数的100倍，这使大量人群面临肾上腺危象的风险【Annals of Rheumatic Diseases 2002; 61:32–6】。所有给药途径的处方糖皮质激素治疗(口服；吸入；局部的；鼻内；和关节内)，可引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制(有时称为三发肾上腺功能不全)【Journalof Dermatological Treatment 2014; 25: 501–6；Journal of Neurological Sciences 2014; 338:96–101】。吸入性皮质类固醇治疗非常常见，但有报告，在推荐剂量范围内给药时，不会危及下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，但最近的证据表明，抑制肾上腺对ACTH的反应也很常见【Lancet Diabetes and Endocrinology 2015; 3: 216–26；NeuroImmuno Modulation1998; 5: 277–87；NeuroImmuno Modulation 1998; 5: 288–308】。此外，它还可能以通常的处方剂量以及以剂量依赖性方式发生。重要的是，所有类固醇依赖患者都有肾上腺危象的风险【European Journal of Endocrinology 2015; 173: 663–42】。肾上腺功能不全在儿童中的患病率通常未知，但糖皮质激素治疗疾病(如哮喘、肾病，以及如幼年慢性关节炎和炎性肠病等炎性疾病，和杜兴氏肌营养不良症DMD)在病例中占很大比例。加拿大的一项研究表明发病率为0.35/100，000【Archivesof Disease in Childhood 2017; 102: 338–9】。原发性肾上腺功能不全在8000-10，000名儿童中有1名受影响，先天性肾上腺增生是最常见的原因，每15，000例活产中就有1例发生。ACTH缺乏引起的继发性肾上腺功能不全约每10，000名儿童中就有1名受影响，可能是由先天性原因(如下丘脑和垂体发育障碍)引起，也可能是由后天原因(如脑肿瘤及其治疗)引起。 肾上腺功能不全患者的临床结局及肾上腺危象风险在一个由1675名瑞典肾上腺功能不全患者组成的队列中，全因死亡率的风险比为男性2.19，女性2.86，置信区间较窄。男性和女性的超额死亡率均可归因于心血管疾病、恶性疾病和传染病【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 4849–53】。因肾上腺和下丘脑-垂体疾病导致的原发性或继发性肾上腺功能不全患者中，每100患者年发生需要医院治疗的肾上腺危象约6-8次。在最近的一项英国调查中，8.6%的慢性肾上腺功能不全患者报告在住院期间糖皮质激素药物治疗不足导致既往肾上腺危象，例如非急诊手术【Endocrine Abstracts 2015; 38: 416】。虽然其中一些病例与给药不足有关，但其他病例是由于病房中的用药错误和遗漏引起。 在迄今为止唯一的一项前瞻性研究中，在423名原发性和继发性肾上腺功能不全患者队列中，肾上腺危象的发生率为每100个替代年8.3例，2名患者在2年随访期间死于肾上腺危象【Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism 2015; 100: 407–16】。 约有一半受肾上腺危象影响的患者报告有既往危象，通常由胃肠炎或发热引起，但也可由手术发作、妊娠、情绪困扰和其他广泛诱因引起【European Journal of Endocrinology 2010; 162: 115–20；European Journal of Endocrinology 2010; 162: 597–602；Anaesthesia 1998; 53:1091–104】。合并症患者更易发生肾上腺危象，尤其是哮喘和糖尿病患者。依赖于盐皮质激素或血管加压素患者的稳定性也低于盐皮质激素功能正常的继发性肾上腺患者【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 4849–53】。重要的是不要中断生理替代治疗，并在生理应激时增加每日剂量。推荐在手术开始时静脉注射氢化可的松100 mg，然后输注200mg/24h。如果恢复并不复杂，推荐两倍于常规替代量的氢化可的松，持续48 h，并在大手术后持续一周，后恢复维持剂量(例如如果通常的替代剂量是10-5-5毫克氢化可的松，如推测患者恢复良好，则在术后一周内加量至20-10-10毫克)。但是，如果患者仍然不适并处于重症监护中，则应继续进行持续静脉输注以覆盖应激剂量。许多长期诊断的患者习惯于管理自己的病情，并报告说，病房护理人员可能会忽视他们对疾病期间或手术后替代不足警告信号的观察。基于相对肾上腺功能不全的概念的认识，生理应激患者即使血浆皮质醇水平正常，甚至较高，仍可出现肾上腺危象症状和体征。 接受治疗性糖皮质激素治疗的患者总体而言，很少有或没有确凿的证据在这一人群中提出建议。相当于泼尼松龙≥ 5mg且持续时间超过1个月的每日糖皮质激素剂量代表部分成人中的肾上腺抑制剂量【Journal of Internal Medicine 2014; 275: 104–15；Lancet Diabetes and Endocrinology 2015; 3: 216–26】。 Marik和Varon对截至2008年的相关文献进行系统综述【Archives of Surgery 2008;143: 1222–6】。数据有限；他们仅确定了两个小型随机对照试验和六个前瞻性队列研究。这些组具有异质性，所报告的结果也是如此。一些研究发现肾上腺反应性降低，施加的手术应激差异很大。在一些研究中，术前或术后48 h内未给予糖皮质激素。仅出现了孤立的容量耐受型低血压，作者认为，没有证据支持常规给予高于治疗剂量的皮质类固醇。同样，Gibbison等建议在没有证据表明围手术期给予更高剂量的糖皮质激素可改善血流动力学和死亡率结果的情况下，“可能不需要”【British Journal of Anaesthesia 2013; 111: 347–60】。 这些数据来自在接受每日5 mg-20 mg泼尼松龙治疗性皮质类固醇治疗的人群中进行的一系列短时同步试验。这些研究报告不同数量的患者（有约三分之一至一半)在服用5 mg或更多泼尼松龙时未达到目标皮质醇浓度【European Journal of Endocrinology 2015; 173: 663–42】。尽管无法证明精确的剂量-反应关系，但这些数据有助于强调，在相当多的患者中，5 mg剂量的泼尼松龙(或标准剂量吸入性糖皮质激素)可能与肾上腺皮质醇储备不足相关。 考虑到糖皮质激素反应不足的风险(以及缺乏与补充相关的长期损害)，除围手术期持续治疗(以及延伸至患者遭受任何生理应激时)外，支持对这组患者进行权衡、个体化的糖皮质激素补充治疗。需要考虑许多因素，包括剂量、持续时间、治疗条件和生理应激程度。因此，单个患者可能不需要补充药物，或者只需要单次给药，或者需要接受多日给药方案。表1-3讨论了这些考虑因素并提出了广泛的建议。很明显，如果对是否需要糖皮质激素有疑问，应给予糖皮质激素，因为短期给予糖皮质激素没有长期不良后果。 药物治疗性糖皮质激素包括氢化可的松(结构与皮质醇相同)、泼尼松龙和地塞米松。它们的免疫抑制和代谢特性各不相同；10 mg氢化可的松大致相当于2.0 mg泼尼松龙和0.4 mg地塞米松（原文为0.1mg，但估计应为0.4mg）。所有药物的口服生物利用度都很高，且吸收迅速。地塞米松常用于预防术后恶心和呕吐，剂量通常可高达8 mg。这实际上相当于200毫克(原文为800毫克，勘误后更正为200mg)的长效糖皮质激素形式的氢化可的松，足以覆盖大多数情况24h。重要的是要记住，地塞米松没有盐皮质激素活性，因此地塞米松不足以覆盖原发性肾上腺功能不全患者的糖皮质激素应激。 外源性给予氢化可的松的血浆消除半衰期约为90 min，但在服用肝酶CYP3A4诱导剂或患有甲状腺功能亢进的患者中可能更短，在危重患者中可能更长【New England Journal of Medicine 2013; 368: 1477–88】。皮质醇/氢化可的松的分布容积也可能增加。氢化可的松在围手术期进行胃肠外给药，直至肠内功能恢复正常。传统的给药途径是通过i.m.注射或静脉输注。最近的实验证实用于维持正常应激反应中所见的血浆皮质醇浓度的静脉注射的优越性【Archives of Surgery 2008; 143: 1222–6】。推荐在提供术后补充药物时采用这种给药方法【Lancet Diabetes and Endocrinology 2015; 3: 216–26】。肌内给药具有悠久的安全性和临床有效性传统，可在不能i.v.输液治疗的情况下使用。 一些专家认为，在服用诱导CYP3A4的药物的患者和肥胖成人中，氢化可的松的给药剂量应该更高。几乎没有确凿的证据来指导实践，但已发表的围手术期肾上腺危象病例是可用的【Endocrine Abstracts 2015; 37: 05】。推荐临床医生对这些患者的肾上腺危象保持较高的怀疑指数，并做好在必要时立即增加剂量的准备。此时患者最好开始连续输注氢化可的松，以降低失代偿风险。 依托咪酯给药通过抑制催化皮质醇生物合成最后一步的11-β-羟化酶【Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery 2012; 14: 481–2】，快速而有力地抑制皮质醇的产生。对于接受大手术或高危手术前单次诱导剂量依托咪酯治疗的患者，补充类固醇是否可取，目前尚无定论的数据，且存在相互矛盾的意见【Endocrinology 1984; 115: 2266–70】。对体内肾上腺类固醇对单剂量依托咪酯的反应进行的详细研究未发现临床相关变化【Journal of Trauma 2008; 65: 573–9】。然而，在接受重症监护的长期依托咪酯输注的患者中发现不良结局(现在很罕见)【Clinical Endocrinology 1985; 22: 281–6】。同样，需要临床判断。 手术应激手术应激反应期间皮质醇生成不足导致血管舒缩张力进行性丧失，对去甲肾上腺素的α肾上腺素能受体反应受损。除非应激非常短暂，否则持续的血管张力降低会导致直立性低血压，随后是仰卧位低血压，最后是休克，如果不迅速纠正，休克将是致命的。术后，抗利尿激素诱导的水潴留和低钠血症的倾向非常常见，因此醛固酮生成不足的患者特别容易发生低钠血症。 手术应激不是一种全有或全无的现象。患者特异性、手术和麻醉因素与确定手术相关的应激水平、其严重程度及其准备和善后处理有关。肾上腺功能完整患者对手术应激的个体反应受患者特异性、手术和麻醉因素的影响，这在最近的一项系统综述和荟萃分析中进行了检查，该研究观察了71项报告近3000名患者围手术期皮质醇浓度的研究。这表明围手术期皮质醇激增在涉及开放手术和全身麻醉的手术中最为突出。然而，证据基础高度不均匀，七项研究中只有两项采用参考标准质谱来测量皮质醇【Clinical Endocrinology 2018; 89: 554–67】。重大并发症和重大疾病会引起长期反应。任何糖皮质激素补充都应反映这种模式。 肾上腺危象迫近的特征容量耐受型低血压长期以来被视为急性肾上腺功能不全的主要体征，但也可能是晚期甚至急性事件。对早期症状和体征保持警惕至关重要。其中可能包括:
很明显，在无并发症的手术中短期使用氢化可的松补充的风险最小。由于担心不必要的副作用，人们不愿意过多地使用糖皮质激素补充。越来越多的人认可维持围手术期液体平衡的重要性，因此，继发于糖皮质激素补充的钠和水潴留是一个潜在的问题。血糖控制被认为对糖尿病患者很重要，糖皮质激素诱导的血糖（升高）令人担忧，尽管它很容易控制。糖皮质激素对伤口愈合的潜在负面影响、感染风险增加和消化性溃疡风险增加是进一步关注的问题。出现手术并发症的肾上腺功能不全患者应在重症监护环境中进行管理。 与患者及其内分泌医生合作“听一位熟知相关信息的肾上腺患者说他或她需要额外的类固醇，并采取紧急行动，将避免因这一明显可治疗的医疗问题而造成不必要的死亡【Endocrine Connections 2016; 5:G1–3】。患者可携带类固醇急救卡，并可佩戴医用手镯或项链【Lancet 1983; 10:626】。所有患者及其近亲都应接受过“病期规则（Sick Day Rules）”的教育，该规则指的是在生理应激期间将类固醇的剂量增加一倍，在重大应激或手术情况下可通过肌肉或静脉注射氢化可的松【Lancet Diabetes and Endocrinology 2015; 3: 216–26】。然而，有记录的实例表明，体系问题导致患者在诊断后出院时很少或没有接受过有关病假规则的教育。麻醉师不应假定患者完全有能力在并发疾病或损伤期间管理剂量调整以预防肾上腺危象。出于预防考虑，已提供氢化可的松自行给药试剂盒的部分受试者，可随身带到医院【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015; 100: 407–16】。他们可能会随身携带关于手术和肾上腺功能不全的活页。最佳做法是在计划预约手术和护理术后病例时，尽可能与患者的内分泌专科医生合作，尤其是对于有多种风险因素(年龄、合并症)的患者【Deutsche Aerzteblatt International 2013; 110: 882–8】。建议确保患者享有“清单第一（firston the list）”的优先权。 日间病例手术考虑事项推荐接受体表手术的肾上腺功能不全患者无需拒绝日间病例手术，但尤其重要的是，在出院回家前，确保他们已充分康复，且未出现恶心或呕吐。如果他们感到不适或出现恶心或呕吐，应指示他们返回医院。可考虑将腹腔镜手术作为日间病例，但如果可行，推荐采用“23小时停留”方案。确保患者熟悉发热性疾病的病期规则【Endocrine Connections 2016; 5:G1–3】，备有以防呕吐的注射套件，且同伴已接受使用该套件的培训。 产科肾上腺功能不全罕见在与怀孕期间首诊。妊娠本身并不影响疾病的严重程度，但可能会延迟诊断，因为某些体征和症状可能与妊娠本身有关。血清总皮质醇和游离皮质醇在妊娠期通常增加20-40%，因此建议对妊娠晚期肾上腺功能不全的妇女处方更高的维持剂量【EndocrineConnections 2016; 5:G1–3；http://www./perioperativemedicine(accessed 08/06/2015)；Acta Obstetrica GynecologicaScandinavica. 1989; 68: 185–7；35. Nelson-Piercy C. Handbook of obstetricmedicine. 5th edn. Boca Raton, FL: CRC Press；ClinicalEndocrinology 2014; 80: 319–21；Clinical Endocrinology2013; 78: 497–502】。妊娠期间和术后手术应激剂量的建议与其他成人相同。分娩期间，应在活跃产程开始时(每5分钟收缩一次持续1小时，或宫颈扩张> 4 cm)注射100 mg氢化可的松，然后连续输注氢化可的松200mg/24h，或每6 h肌肉注射氢化可的松50 mg，并在无并发症分娩后迅速减量(1-3天)至常规替代剂量。 儿童肾上腺功能不全儿童的围手术期管理指南基于Great Ormond Street Hospital和University College London Hospital制定的方案，涵盖原发性肾上腺功能不全(包括先天性肾上腺增生)患者和继发性肾上腺功能不全患者。氢化可的松输注速率基于皮质醇清除率数据。 所有肾上腺功能不全患者，包括成人和儿童，都应优先考虑“名单上第一位”，以最大限度地减少空腹或脱水，患者不耐受这种情况。如果术前空腹时间超过4小时，则开始每小时一次的血糖检查。肾上腺功能不全的儿童禁食时间不得超过6 h。患儿应继续按常规剂量服用氢化可的松，直至手术时间；或者，氢化可的松应通过静脉给药。术后应每小时检查一次血糖，直至恢复肠内摄入。 所有已知糖皮质激素缺乏症(原发性或继发性)或有糖皮质激素缺乏风险(糖皮质激素显著外源性剂量> 10-15mg/m2/天)的儿童都应接受静脉注射【https://www./#/content/bnfc/PHP107864?hspl=body (accessed 29/ 03/2019).】。诱导时氢化可的松的剂量(2mg/kg，用于全身麻醉下的小手术或大手术)。大手术术后，每隔4小时应通过静脉注射或i.m.应用2mg/kg-1氢化可的松。或者，如果有不稳定或脓毒症的证据，应输注氢化可的松(表3)。当确定肠内摄入时，患者应接受双倍正常剂量的氢化可的松48 h，一旦达到稳定，则应减少至标准氢化可的松剂量。在进行小手术、镇静或MRI全身麻醉后，患儿应接受双倍正常剂量的氢化可的松口服给药。此后，可将儿童切换至正常每日给药。对于不需要全身麻醉的小手术，术前应给予双倍剂量的氢化可的松，术后给予正常剂量的糖皮质激素。 尿崩症和肾上腺功能不全(通常为继发性肾上腺功能不全(下丘脑/垂体))患者需要特别注意。这是因为皮质醇是排泄水负荷所必需的。这些接受D-氨基D-精氨酸加压素给药治疗的肾上腺功能不全和尿崩症儿童，如果在围手术期不接受额外剂量的氢化可的松治疗，有发生水中毒的风险，随之而来的是皮质醇浓度不足。为避免低钠血症(否则可能与显著并发症发生相关)，必须进行严格的液体平衡和足够的皮质醇替代治疗。 全文约10000字 陈康 2020-2022 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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