前列腺癌治疗前，先来一个「草莓味的餐前小甜点」？

丁香园肿瘤时间 2022-05-12 20:20

民以食为天，人人都爱小甜点。

尤其是餐前，一口幸福乐无边。

睾酮是男性最主要的雄激素，也是评价雄激素剥夺疗法（ADT）疗效的关键指标。因此，睾酮水平的监测是整个治疗过程中，除了前列腺特异性抗原（PSA）之外，另一极具临床意义的检查手段，可以客观、动态地反映睾酮水平的变化情况，对确保睾酮抑制的持续有效性非常重要^[1]。

如果说，睾酮监测是前列腺癌（PCa）患者的「餐前小甜点」，那么睾酮水平 ＜ 20 ng/dL 就是蛋糕上最让人垂涎欲滴的「小草莓」。

ADT 作为 PCa 重要的基础治疗之一^[1]，虽然其主要目标是将血清睾酮降低并稳定维持于去势水平以下，但对于睾酮去势水平的标准仍有一定的争议。

二十世纪 90 年代，受限于当时检测技术，多将 ＜ 50 ng/dL 作为睾酮的去势标准^[2]；

2013 年，一项研究结果首次证实将睾酮控制到更低水平（＜ 32 ng/dL），可显著延缓去势抵抗性前列腺癌出现时间^[2]；

2014～2020 版欧洲泌尿外科学会（EAU）前列腺指南均提出，控制睾酮水平稳定 ＜ 20 ng/dL 可作为判断去势水平的更合适数值^[2]；

2018 版《加拿大复发和转移性前列腺癌睾酮抑制治疗共识》将 ＜ 20 ng/dL 作为新的去势标准^[2]。

近年来越来越多的证据提示，ADT 期间将睾酮（T）水平降低到 < 20 ng/dL 可以改善患者的生存和延迟疾病进展^[3]，但不同 ADT 的治疗方式对睾酮的抑制能力不同，且存在个体差异。

手术去势可使 90% 以上的前列腺癌患者睾酮水平降至 ＜ 20 ng/dL；

ADT 常用药物包括促黄体激素释放激素激动剂（LHRHa）和促黄体激素释放激素拮抗剂（LHRHa antagonist），目前国内临床广泛应用 LHRHa 作为 ADT 治疗的主要方法^[2]。回顾性分析研究结果显示，常用的 3 种 LHRHa 药物如亮丙瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林在降低睾酮水平上存在一定差异性^[2]。

其中亮丙瑞林作为目前美国常见的 LHRHa，接受皮下注射醋酸亮丙瑞林的患者中有 98%～100% 可达睾酮去势水平，低于美国食品和药物管理局（FDA）定义的去势水平（50 ng/dL）。在针对四种不同剂量的皮下注射醋酸亮丙瑞林的多项研究中，89%～98% 的患者可达到 T < 20 ng/dL^[3]。

血清睾酮水平是判定 ADT 有效性的重要指标。当然，作为一颗「餐前小甜点」，睾酮监测的作用远不止于此，它可以贯穿 PCa 的发病、进展、治疗及预后的整个过程，极具临床意义^[2]。

「治疗之前测一下」——基于睾酮监测数据的 PCa 管理策略

判断 ADT 的疗效

作为 ADT 治疗的靶点，睾酮测定可以直接作为 ADT 的质量控制指标^[1]。

因此有研究人员建议，开始 ADT 治疗的患者应定期进行血清睾酮测定和 PSA 监测（例如，每 3 个月），以验证治疗的有效性。最好在下一次注射药物前即确定测定时间，以确保整个给药间隔期间反应持续^[1]。

优化间歇性 ADT 方案

为了减少持续性 ADT 所带来的不良反应，临床上部分患者会接受间歇性 ADT^[1,4]。在间歇性 ADT 的过程中，维持低睾酮水平是有必要的，因为当睾酮水平极低时，PCa 细胞在治疗期间完整死亡，而在非治疗期间，激素敏感的肿瘤细胞又能重新聚集，并对下一个周期的 ADT 产生反应^[4]，如下图所示：

图. 三维细胞模型表明低睾酮在间歇性雄激素剥夺治疗中的重要性（图源：文献 4）

在间歇性 ADT 期间进行睾酮监测，可以使内源性雄激素的再暴露时间，根据个体对治疗的反应进行标准化，从而优化间歇性 ADT 的治疗方案^[1]。

辨别是否正在向去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展

PSA 检测是临床常用的随访工具，但它与睾酮检测的目的是有区别的。血清睾酮是治疗效果的直接指标，而 PSA 则是疾病进展的一般反映^[1]。

2020 年一个由大型泌尿外科实践协会（LUGPA）组织的 14 人专家评审小组建议，在 ADT 开始后 1～4 个月内，应该进行睾酮水平的检测，无论此时患者的 PSA 处于什么水平^[5]。一旦 ADT 启动并出现 PSA 升高，应测定睾酮水平以区分未去势和去势抵抗进展。若患者睾酮水平未达到去势标准，则需要考虑 ADT 治疗是否有效^[5]；若睾酮仍处于去势水平而 PSA 升高时，可能是向 CRPC 过渡的信号，需要考虑采用新的管理策略^[1]。

开胃小食而已，没必要多吃——过度检测也有可能混淆治疗决策？

Sayyid 等^[6]对 2007 年至 2016 年在大学健康网络接受持续 ADT 的 514 名血清睾酮水平低于 0.7 nmol/l（20 ng/dL）的前列腺癌患者进行了随机、回顾性的样本评估。研究人员认为，过度频繁地监测睾酮水平可能会给临床实践带来混淆，临床医师无需对其过度反应，更无需基于有限的异常水平就给患者更换 LHRHa 药物。因此，如何解读睾酮监测的结果，以及是否需要进行相应的治疗方案更换，还需医师进行谨慎思考。

推理时间

一、血清睾酮监测对治疗方案的指导作用包括^[1，4，5]：

● 确定 ADT 治疗的疗效；

● 优化间歇性 ADT 治疗方案；

● 结合 PSA 检测结果，判断患者是否有发展为 CRPC 的去势。

二、睾酮监测虽好，不必过度频繁，避免混淆临床决策。

三、ADT 期间将睾酮水平抑制到 ＜ 20 ng/dL 的更低水平，可作为临床更佳治疗预后和调整治疗的参考指标^[2]。

在个性化 ADT 治疗的年代，需要纳入多个因素进行综合考量，包括 ADT 的开始和持续时间，监测睾酮和 PSA 水平和更换治疗方案的可能性，并根据患者的生活方式、并发症、治疗的风险因素和对治疗的耐受情况来考虑具体的治疗方案。

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审批号：VV-MEDMAT-65535

审核日期：2022 年 4 月

内容审核：郭青青、孙楠

参考文献

[1]. Schulman CC, Irani J, Morote J, et al. Testosterone measurement in patients with prostate cancer. Eur Urol. 2010 Jul;58(1):65-74.

[2]. 中华医学会泌尿外科学分会,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会,中国医师协会泌尿外科医师分会.前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2021版)[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(4):241-245.

[3]. Crawford ED, Heidenreich A, Lawrentschuk N, et al. Androgen-targeted therapy in men with prostate cancer: evolving practice and future considerations. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2019 Mar;22(1):24-38.

[4]. Klotz L, Breau RH, Collins LL, et al. Maximal testosterone suppression in the management of recurrent and metastatic prostate cancer. Can Urol Assoc J. 2017 Jan-Feb;11(1-2):16-23.

[5]. Shore ND, Antonarakis ES, Cookson MS, et al. Optimizing the role of androgen deprivation therapy in advanced prostate cancer: Challenges beyond the guidelines. Prostate. 2020 May;80(6):527-544.

[6]. Sayyid RK, Sayyid AK, Klaassen Z, et al. Testosterone Responders to Continuous Androgen Deprivation Therapy Show Considerable Variations in Testosterone Levels on Followup: Implications for Clinical Practice. J Urol. 2018;199(1):251-256.