|
CK注：难点之一，每次诊治相关患者总是觉得不是那么利落；另外，轻关注WE14笔记系列，此系列内容重点来源于第14版威廉姆斯内分泌学（2020） WE14笔记 l 2020 l 10 垂体后叶 （Posterior Pituitary） (全文) 编译：陈康 内容
要点
一、解剖 正常解剖 垂体后叶是神经组织，仅由组成神经垂体的下丘脑大细胞神经元的远端轴突组成。这些轴突的胞体位于下丘脑成对的室旁核和视上核。在胚胎发生期间，第三脑室内层的神经上皮细胞成熟为大细胞神经元，同时侧向迁移至视交叉及其上方以形成视上核，并迁移至第三脑室壁以形成室旁核。在垂体后叶中，大细胞神经元的轴突终末包含神经分泌颗粒，即储存起来供随后释放的激素膜囊。垂体前叶的血液供应通过下丘脑/垂体门系统，但垂体后叶直接由垂体下动脉供应，垂体下动脉是后交通动脉和颈内动脉的分支。引流进入海绵窦和颈内静脉。 垂体后叶的激素，催产素和血管加压素，大部分是在单激素特异性大细胞神经元中合成的，仅少数神经元(3%)表达这两种肽。视上核(The supraoptic nucleus，SON)相对简单，80-90%的神经元产生血管加压素，几乎所有轴突都投射到垂体后叶。然而，室旁核(the paraventricular nucleus，PVN)的组织结构复杂得多，因物种而异。在人类中，有五个亚核和小细胞（parvocellular）分裂，合成其他肽，例如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），促甲状腺激素释放激素（TRH）和生长抑素以及阿片类药物。小细胞神经元投射到正中隆起、脑干和脊髓，在各种神经内分泌自主功能中发挥作用。位于第三脑室底部和前部的中线的视交叉上核也合成血管加压素并控制昼夜节律和季节性节律。 神经垂体中主要的刺激性神经递质是谷氨酸，通过谷氨酸的刺激来发挥去甲肾上腺素能的刺激输入。谷氨酸受体占大细胞神经元突触的25％。主要抑制性输入是γ-氨基丁酸（GABA），占9％到40％的突触输入到了巨细胞神经元。细胞释放神经加压素是从轴突末端释放最有效。通过谷氨酸刺激和阿片样物质抑制来控制阶段性活动。强啡肽在血管加压素神经元中合成，并与体加压素从树突状体在体细胞水平上共同释放，并以自分泌方式抑制血管加压素神经元的活性，促成阶段性释放模式。大细胞系统最显著方面之一是该系统对长时间刺激的可塑性。可塑性在分娩和哺乳期最重要。 异位垂体后叶 随着脑部MRI扫描的发展，人们发现MRI的T1加权图像在垂体后叶产生一个明亮的信号。这使得在下丘脑底部识别出“亮点”时，能够提示垂体后叶解剖异常的儿童；这些病例被称为异位垂体后叶（ectopic posterior pituitary）或垂体柄中断（pituitary stalk interruption）。病因包括创伤性分娩(这些患者臀位分娩和围产期损伤的发生率较高)和调节垂体胚胎发生的转录因子的遗传异常。后者在垂体后叶和/或垂体柄异常与垂体外畸形(如隔视觉发育不良)相关的情况下得到支持。与单纯异位垂体后叶相比，伴畸形病例更有可能出现尿崩症或其他渗透功能障碍。在生长迟缓伴垂体前叶缺乏的儿童中发现的病例多于垂体后叶缺乏的儿童。垂体前叶缺损的程度取决于垂体柄的持续存在以及从下丘脑到垂体前叶的门静脉系统的保。促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏是常见的，应进行检查，因为患者可能对应激没有适当的反应。 图1 精氨酸加压素(A)、催产素(B)和 去氨加压素(C)的化学结构比较
二、神经垂体激素的合成和释放 加压素和催产素是含六氨基酸环的九肽，带有半胱氨酸-半胱氨酸桥和三氨基酸尾。所有哺乳动物都有精氨酸加压素和催产素，如图1所示，但猪例外，猪的8位精氨酸被赖氨酸取代，产生赖氨酸加压素。这两个基因都在20号染色体上发现，但位于首尾相连的位置，并以相反的方向转录。该激素是作为前体分子的一部分合成的，前体分子由九肽和激素特异性后叶激素运载蛋白组成，对于血管加压素，前体分子由一个39个氨基酸的肽组成，命名为共肽（copeptin）。前体被包装在神经分泌颗粒中，并在运输到垂体后叶时被切割成产物。 当对垂体后叶素或催产素分泌的刺激作用于适当的大细胞细胞体时，产生动作电位，并沿长轴突向下传播至垂体后叶。动作电位引起钙的流入，这导致神经分泌颗粒与细胞膜融合，并将神经分泌颗粒的全部内容物挤入血管周围空间，随后进入垂体后叶的毛细血管系统。在血浆的生理酸碱度下，激素(血管加压素或催产素)与各自的后叶激素运载蛋白（neurophysins）不结合，因此每种肽在血流中独立循环。 激素合成的控制在转录水平。对加压素或催产素分泌的刺激也刺激大细胞神经元的转录和增加其信使核糖核酸的含量。这已在大鼠中进行了最详细的研究，在这些大鼠中，脱水加速了转录并增加加压素(和催产素)mRNA的水平，并且低渗透压导致加压素mRNA的含量降低。 神经分泌囊泡从合成位点沿微管轨迹（microtubule tracks）向垂体后叶的转运也受到调节。当合成关闭时，传输停止；当合成增加时，转运被上调。因此，激素的刺激释放、激素的转运和新激素的合成是协调的。然而，这些事件的时间是不同步的。储存在垂体后叶的加压素含量的变化证明了这种不同步性。绝对含量因物种而异，但却是一个显著的储备，通常相当于维持基础释放30-50天或最大释放量维持5-10天所需。在动物中，对加压素释放的长期和强烈刺激，如脱水或盐负荷，会导致垂体后叶储存的激素耗竭。然后当动物恢复正常的水摄入量时，在7-14天内垂体含量会逐渐恢复到基础水平。对这一现象的模拟提供了实验证据，即血管加压素信息的长半衰期(约2天)是一个合理的解释(从最低限度的观点来看)。当强刺激和/或持续刺激释放血管加压素时，会立即刺激新的基因转录，但需要几天时间才能达到基因的峰值水平；因此，虽然激素释放很快，但翻译增加缓慢。当刺激被去除时，升高的mRNA缓慢下降，同时继续合成激素，补充垂体后叶的储备。 图2人体内加压素释放对增加的渗透压(△)或 降低的血压(●)或血容量(○)的响应的比较
三、加压素分泌生理与口渴 加压素合成和分泌的生理调节涉及两个系统:渗透压和压力/容积(图10.2)。这两个系统的功能如此不同，以至于历史上认为有两种激素，一种抗利尿激素和一种血管升压激素。因此(8-精氨酸)加压素有两个可互换的名称。在反应终末器官的受体水平上有独立的系统。血管上的V1a受体不同于肾集合管上皮上的V2受体。这两种加压素受体亚型负责加压素的主要生理作用。第三种受体，V1b，负责加压素刺激垂体前叶ACTH分泌的非传统生物作用，已在脑的许多外周组织和区域发现。V2受体也调节加压素刺激因子VIII和von Willebrand因子产生的非传统作用。加压素是调节水的体内平衡和渗透压的主要激素，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)主要负责调节血压和容积。神经垂体的病理性疾病主要表现为由水的异常排泄或滞留产生的渗透压异常。在渗透压调节的情况下，血管加压素分泌相对简单一些，渗透压少许增加导致血管加压素分泌平行增加，渗透压少许减少导致血管加压素分泌平行减少。容积和血压的调节要复杂得多(见Thrasher的综述)，动物中血管加压素和压力感受器调节的实验模型通常包括抑制和/或检测系统的其他并发交感神经输入，以确定任何刺激对血管加压素分泌的直接影响(见图2)。对加压素分泌的其他影响，如糖皮质激素的抑制作用和强烈的恶心和呕吐刺激，作为加压素的生理调节剂并不重要，但可能在病理情况下起作用。 容积和压力调节 高压力动脉压力感受器位于颈动脉窦和主动脉弓；低压力容积感受器位于心房和肺静脉系统。来自这些感受器的传入信号通过颅神经9和10从胸部传递到脑干。狗迷走神经冷阻滞阻断迷走神经输入，兔接受脑神经9和10输入的延髓A1区破坏，可导致加压素分泌增加。这些发现以及类似数据导致一个概念，即压力感受器和容积感受器常规是抑制大细胞神经元的，这种紧张性抑制的减弱导致加压素的释放。血管加压素作用于V1a受体引起的动脉和静脉收缩将收缩现有血浆体积周围的血管，从而有效地“增加”血浆体积，并重新建立对血管加压素分泌的抑制。加压素在肾脏中保持水分的作用将有助于补充容量，但事实上，控制容量的主要激素调节是RAAS，可刺激肾脏的钠重吸收。压力感受器对血管加压素分泌的紧张性抑制的概念也受到质疑，但人们一致认为容积/压力感受器的反应远不如渗透感受器敏感(见图2)。较低反应归因于这样一个事实，即只要动脉压可以通过诸如RAAS和交感神经反射的替代调节机制来维持，血容量和中心静脉压的变化对人类加压素的增加几乎没有影响。当低血容量足以引起血压降低时，血浆中加压素的水平呈指数增加(见图2)。目前还一致认为，容积或压力的变化不足以引起加压素的直接增加，但仍能改变加压素系统对渗透调节输入的反应。压力和中心容积的增加将减少加压素的分泌，但RAAS对引起钠排泄的反应对压力和容积的增加比对减少加压素分泌的反应更敏感。因此，血压和体积的变化涉及从脑干到大细胞神经元的兴奋性和抑制性影响，主要影响取决于生理环境。 渗透调节 感知渗透压变化的主要受体位于大脑中。大脑的大部分位于血脑屏障内，而血脑屏障通常不渗透极性溶质。渗透压稳定剂对尿素和葡萄糖不敏感，容易穿过细胞膜，但不能穿过血脑屏障；这提供了强力证据证明渗透受体必须在血脑屏障之外。动物实验性脑损伤表明终板血管细胞器（the organum vasculosum of the lamina terminalis，OVLT）和第三脑室前壁附近的下丘脑前部区域的细胞是主要的渗透受体。因为这些和其他周围器官是由穿孔的毛细血管灌注的，所以在血脑屏障之外。手术破坏OVLT可消除血管加压素分泌和对高渗的口渴反应，但不能消除对低血容量的反应。脑损伤患者破坏OVLT周围的区域，则即使在基础条件下也不能维持正常的血浆渗透压。相反，破坏SON和PVN的大细胞神经元可消除脱水诱导的血管加压素分泌，但不能改变口渴感，这清楚地表明渗透刺激的渴感必须在靠近大细胞的部位产生。因为渗透受体是相对溶质特异性的，它们对血浆钠浓度的变化最敏感，但对血尿素升高的反应较差，对血浆葡萄糖浓度的变化似乎不敏感。 正常受试者的细胞外液渗透压浓度(主要由钠浓度决定)在280-295 mOsm/kg H2O之间变化，但在任何个体中，其保持在更窄的范围内。维持这一狭窄范围的能力，取决于血浆血管加压素对血浆渗透压变化的敏感反应，尿渗透压对血浆血管加压素变化的敏感反应，以及通过尿量对血浆血管加压素变化的反应而获得的系统增益(图3)。基础血浆加压素在0.5-2 pg/mL的范围内。血浆渗透压仅增加或减少1%，就会导致垂体后叶激素库释放的加压素快速增加或减少。加压素的快速代谢也是在血浆中循环的激素的特征，半衰期约为15分钟，这使得血浆中加压素的水平快速变化。因此，血浆渗透压的少量增加产生浓缩尿，少量减少产生水利尿。图3A说明血浆渗透压和血浆血管加压素之间的线性关系，这种线性关系已在人类中描述过。渗透压的这种线性关系持续远远高于渗透压的正常偏移，正如当渗透压的增加是由高渗盐水的输注引起的或在肾性尿崩症患者脱水过程中观察到的那样。类似地，图3B说明血浆中血管加压素水平与所诱导尿渗透压之间存在敏感的线性关系。虽然血浆血管加压素可能会增加到正常生理范围以上，但尿渗透压稳定在约800-1200 mOsm/kg H2O，因为肾集合管中的最大液体浓度是内髓质的渗透压。图3C显示血浆血管加压素与尿量的关系。这是一个计算后的关系，基于在血浆加压素变化产生的尿渗透压浓度下排泄固定量的渗透压(800 mOsm)所需的尿量。这些图表显示当考虑相对于血浆加压素的尿量变化时的系统增益。当加压素不存在时，每天排泄18-20L尿液；然而，随着血管加压素增加即使少至0.5-1 pg/mL，尿量也可减少至小于4L/天。这说明了一个重要的观点，即在低血浆加压素水平时，加压素的小变化是多尿的更大决定因素，而在高血浆水平时，加压素的大变化是多尿的更大决定因素。 图3血浆渗透压浓度(pOsm，单位:H2O mOsm/kg)的变化对血浆精氨酸加压素(PAVP，单位:pg/mL)的影响，以及随后对尿渗透压浓度(UOsm，单位:H2O mOsm/kg)和尿量(升/天)的影响。阴影区域代表正常范围。
在肾脏中，水通过Henle环/髓袢和集合管的共同作用得以保存。Henle环通过逆流倍增系统在肾髓质产生高渗透压。血管加压素在集合管中起作用，增加水(和尿素)的渗透性，从而允许尿液和高渗髓质间质之间的渗透平衡。这一过程的净效应是从尿液中提取水分(通过间质血/肾直小管/vasa recta从髓质中去除水分)，导致尿液浓度增加和尿量减少(抗利尿)。加压素通过与肾集合管上皮主细胞上的V2受体结合产生抗利尿作用。此结合激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷(cAMP)，环磷酸腺苷随后刺激蛋白激酶A。这导致水通道蛋白2的磷酸化和活化以及水通道进入腔膜的运动。水通道蛋白2是广泛表达的水通道家族之一，其介导水穿过细胞膜的快速转运。在肾中，水从集合管进入高渗的内髓质，产生浓缩尿。除将组成性合成的水通道蛋白2从细胞质移动到腔膜，V2受体的激活还增加了水通道蛋白2的合成和水通道蛋白2对水的渗透性。水通道蛋白3和4是组成性合成的，并在主细胞的基底外侧质膜中高水平表达，它们是基底外侧质膜高透水性的原因。血管加压素与V2受体的分离使细胞内cAMP水平降低；然后，水道被重新内化，从而终止增加的透水性。含有水通道蛋白的囊泡保持在顶膜的正下方，并且可以响应细胞内cAMP水平的变化而快速“穿梭”进出膜。这种机制可以根据血浆中血管加压素环境水平的变化，对肾水排泄进行快速调节。还存在长期的集合管水渗透性调节，以响应循环血管加压素的长期高水平。长期高水平的血管加压素诱导集合管主要细胞中水通道蛋白2和3的合成增加，由此这些蛋白水平升高。这种反应需要至少24小时，并且不可快速逆转。增加水通道蛋白2和3的数量，结合加压素将水通道蛋白2插入顶端质膜的作用，使集合管在长期脱水过程中获得极高的透水性和保水性。 渴感 血管加压素的抗利尿作用可将肾游离水清除率降至最低，但水分损失并未完全消除，呼吸和出汗引起的不敏感水分损失是一个连续的过程。为了维持水的体内平衡，水也必须被消耗掉，以取代专性的尿液和不敏感的液体流失。这是由口渴控制的。干渴感可以通过血浆渗透压的增加或血管内容量的减少来刺激，其方式与血管加压素相同。此外，有证据表明这些受体是相似的(即下丘脑前部的渗透受体和胸部[的低压和/或高压压力受体，在更严重的血管内低血容量和低血压时，循环血管紧张素II可能有助于刺激口渴) 。对健康人进行的仔细的生理学研究，使用对口渴的主观症状的定量估计，已经证实渗透刺激口渴的特征与血管加压素分泌的特征相似；渗透阈值是相似的，并且在大范围的血浆张力中，干渴分数和血浆渗透压之间有密切的线性关系。低血容量引起干渴的阈值明显高于渗透刺激的阈值。 尽管渗透变化显然是口渴的有效刺激因素，但大多数人摄入大量的水是因为摄入的液体成分相对不受控制——也就是说，饮料与食物一起食用是出于可口的原因，是为了获得想要的副作用(如咖啡因)，或者是出于社交或习惯的原因(如苏打水或酒精饮料)。因此，人类摄入的液体量通常会超过实际需要的液体量。在人类中，血浆渗透压的变化不超过基础水平的1%至2%。然而，在无渴感患者中，口渴的消失与血浆水体内平衡的深刻变化有关，这强调了即使在大多数人为了快乐而饮酒的情况下，口渴仍然在生理渗透调节中起着基本作用。 渗透和容量调节的临床后果 在生理情况下，在大多数病理生理条件下，渗透和压力调节的血管加压素释放和口渴的整合是紧密整合的，并维持血浆渗透压和钠浓度在正常范围内。例如，在脱水过程中，血浆渗透压增加，血容量减少，加压素分泌和口渴感觉作为两种单独刺激的复合结果出现。有充分的证据表明，血容量的减少使血浆加压素/血浆渗透压反应曲线向左移动，导致单位渗透压升高时加压素释放量增加；换句话说，低血容量增强了血管加压素对渗透刺激的反应。同样，液体过量会导致渗透压降低和容积增大，两者都会导致血管加压素分泌减少和渴感。 渗透调节性疾病的临床表现在很大程度上可以根据加压素分泌的生理学及其抗利尿作用来解释。图3显示，血管加压素神经元的损失，足以将血管加压素的分泌能力从能够产生10-20 pg/mL的血浆浓度降低到能够产生仅5 pg/mL的血浆浓度的分泌能力，这不会损害最大程度浓缩尿液的能力。加压素神经元的进一步损失使得最大血浆加压素浓度在1-5 pg/mL范围内，这与最大程度浓缩尿液的能力的线性下降相关；然而，从尿量曲线可以看出，这仅导致尿量轻度增加。但是，当血管加压素神经元产生的最大血浆血管加压素浓度低于1pg/mL时，由于尿浓度严重受损，尿量会大幅增加。因此，尽管分泌血管加压素的能力将至最小，但水保存的能力依然受到保护。此外，经蝶手术或创伤性脑损伤后尿崩症的恢复现象，即使在症状延长后，也可能反映了足以消除多尿症状的加压素神经元的相对较小的恢复。 相反，在抗利尿不当综合征中，不能将血浆血管加压素水平抑制到低于1pg/mL的患者，在标准渗透压负荷下，可能不能每天排泄超过2-4升的尿液。然而，因为在SIAD，尽管有低钠血症，渗透调节性渴感并没有被抑制，如果液体摄入增加到这些水平以上，不能抑制的血管加压素分泌的抗利尿作用导致稀释性低钠血症。因此，尽管加压素分泌和渴感的调节显示了一个简单但协调的维持水平衡的人类系统，但这些复杂系统的异常功能导致病理生理学状态的发生，这将在后文中描述。 妊娠期间重置渗透压调定点 正常妊娠期间液体的主要转移导致血浆渗透压下降约10 mmol/kg，血浆容量增加；这是渗透压调定点真正复位的最好的生理学例证。加压素渗透阈值的变化出现在妊娠5-8周左右，并持续到整个妊娠，分娩后2周恢复正常。重新设定的渗透压调定点的生理学已被认为与血浆容量的增加有关。由于深度血管扩张，孕妇体内的总水量增加7-8升。这一容积被认为是正常的，血管加压素对膨胀容积的减少和增加作出适当的反应。容积变化和渗透压变化都是通过将松弛素(relaxin，一种正常的妊娠激素，是胰岛素样生长因子IGF家族的成员)输注到未孕雌性大鼠和正常大鼠体内而再现的，并通过松弛素的免疫中和在妊娠大鼠体内逆转。据报道，松弛素增加的一氧化氮（NO）可增加血管扩张，雌激素也可增加NO的合成。 女性胎盘产生一种酶——半胱氨酸氨肽酶，它被释放到血浆中，即所知的催产素酶/oxytocinase。这种酶在降解催产素和血管加压素方面同样有效。催产素酶(oxytocinase或加压素酶/vasopressinase)的活性在妊娠20周左右显著增加，并进一步增加到40周，在分娩后的几周内缓慢恢复正常。催产素酶/oxytocinase产生的潜在病理在“尿崩症”中有描述。 衰老中的渗透调节 许多研究报道，老年人有高钠血症和低钠血症的风险。在老年受试者中，肾小球滤过率降低，并且老年肾中的集合管对血管加压素刺激的水通道蛋白2的增加反应较弱，因此限制了排泄自由水的能力。据报道，老年受试者夜间血浆精氨酸加压素(AVP)水平较低，且服用去氨加压素的作用时间较长。老年人的许多其他体液和电解质平衡异常是由这些患者共病症状和/或经常服用的多种药物引起的。对脱水、渗透压刺激，或者老年人的容量刺激由于以下事实而变得复杂，即到75-80岁时，总的身体水下降到正常年轻人水平的50%。老年人脱水时渴感减少，脱水恢复时液体摄入减少。 另一方面，已发现老年患者排泄水负荷的能力不如年轻受试者，这至少部分是由于血管加压素抑制作用减弱。总之，身体容积和肾功能的年龄相关变化使老年人更容易出现水和电解质平衡异常。老年人中更常见的疾病会加重这种情况；此外，这些疾病的治疗会影响水平衡。健康的老年人可能至少有正常的(或增加的)分泌血管加压素的能力，但对渴感的感受性降低，并且达到最大尿液浓度以保持水分或最大尿液稀释以排泄水分的能力降低。这表明有必要关注老年人的体液平衡问题，因为未被发现的高钠血症或低钠血症会导致并发症发生和死亡率增加。 四、尿崩症 尿崩症是一种临床病症，其特征在于排泄大量的尿(diabetes/多尿)，其为低渗的、稀释的和无味的(即insipid)。这与糖尿病的高渗甜尿形成对比。尿崩症可由四种异常病理生理过程引起:
尿崩症的病因 过量液体摄入导致尿崩症(原发性多饮/Primary Polydipsia) 原发性多饮症可与多种多样的脑器质性结构病变有关，包括下丘脑结节病。它也可由引起口干的药物或引起肾素和/或血管紧张素升高的任何周围疾病产生。然而，更常见的是没有可识别的病理病因；在这种情况下，这种疾病可能与精神综合征有关，也可能是终生习惯性的。精神病医院的系列病人表明，多达42%的人患有某种形式的多饮症，其中超过一半的人对多饮症没有明显的解释。 下丘脑/中枢性尿崩症 下丘脑或中枢性尿崩症(central diabetes insipidus，CDI)可继发于多种遗传、免疫和结构疾病。CDI病因的相对频率取决于内分泌医生工作单位的性质。然而，由于大多数垂体内分泌医生在与神经外科相结合的部门工作，神经外科相关疾病通常是CDI最常见的原因。 垂体腺瘤几乎不会导致CDI，如果患者出现垂体肿块伴多尿和多饮，可以安全地认为并非垂体腺瘤。然而，经蝶窦或经颅手术的神经外科干预导致多达50-60%的患者发生CDI，其中大多数将会康复，只有少数患者患有永久性尿崩症。永久性CDI在大肿瘤开颅术后更常见。如果完整垂体柄切除，患者会表现出一种称为三相尿崩症的模式(图4)。
一个重要的观察结果是，三相反应的第二阶段(即由于轴突损伤导致的血管加压素的不受控制的释放)可以发生而不伴之前或之后的尿崩症。这已经在临床上有报道，并且已经在大鼠实验中通过视神经乳头旁道的单侧损伤而产生。解释是，如果损伤仅发生在一些延伸到垂体后叶的轴突上，那么剩余的完整轴突将具有足够的血管加压素功能，以避免临床上明显的第一和第三阶段的尿崩症特征；然而，垂体后叶中激素的储存量足够大，以至于即使这些加压素神经元的一小部分坏死，也会导致加压素不受控制地释放，从而在给予过量液体的情况下产生低钠血症。低钠血症通常有症状，患者出现头痛、恶心和呕吐或癫痫发作。当受损神经元的所有加压素都被分泌出来时，水潴留的刺激消失，残留水被排出，从而使低钠血症恢复。因此，临床表现为垂体手术后约7-10天出现低钠血症，持续几天，然后恢复正常。这种短暂性低钠血症综合征被称为“孤立第二阶段/isolated second phase” ，以强调病理生理学病因。据报道，10- 25%的患者在垂体手术后出现孤立性低钠血症。 表现为鞍区肿块的患者更有可能在垂体区有其他肿瘤，或者是肉芽肿性疾病。颅咽管瘤尤其与CDI相关，尤其是在广泛的鞍上手术后；目前所期望的对颅咽管瘤采用更有限的手术方法和术后放射治疗的新建议将减少下丘脑并发症，如CDI，但缺乏随机对照数据来解决这种可能性。其他肿瘤，如生殖细胞瘤、松果体瘤或远处实体器官肿瘤的转移瘤，也可伴发CDI。涉及垂体的转移性疾病通常与广泛转移性疾病相关，可能无症状，仅在尸检时报告。转移涉及垂体后叶的可能性是垂体前叶的两倍，这被认为是由于更直接的动脉血液供应到垂体后叶。引起尿崩症的下丘脑/垂体区的大多数原发性肿瘤生长相对缓慢，该区域内任何在短时间内快速生长的肿瘤都应被视为可能的转移性肿瘤。垂体脓肿是垂体肿块和尿崩症的罕见原因。另有尿崩症伴有下丘脑/垂体区域的淋巴瘤和白血病的报道。尿崩症在非淋巴细胞性白血病中明显更常见。白血病的MRI可显示浸润或漏斗部肿块，但通常是正常的，即使在脑脊液中（CSF）发现白血病细胞。 许多肉芽肿性疾病，如结节病和组织细胞增生症，都可与CDI有关；通常在身体其他部位有特征性疾病证据。MRI经常显示下丘脑受累，T1加权像上垂体后叶亮点缺失，垂体柄变宽(表1)。虽然偶尔有报告显示尿崩症通过适当的治疗原发性疾病得以缓解，但在大多数情况下，尿崩症一旦确定，就是永久性的。淋巴细胞性神经垂体炎，伴有垂体柄增粗和T1加权MRI上垂体亮点缺失，也是CDI的常见表现。淋巴细胞性腺垂体炎通常出现在女性妊娠期间，而漏斗状腺垂体炎则可发生在男性和女性。最近报道发生在中年至老年男性中的与免疫球蛋白4相关的系统性疾病相关的漏斗-垂体炎。IgG垂体炎通常与其他器官受累有关，包括胰腺和其他内分泌腺。诊断可以通过升高的血清IgG4和活检的特征性组织学来确定。对类固醇或其他免疫抑制药物的反应是特征。 图4 手术或头部外伤引起的垂体柄切除后 尿量的典型三相反应
表1 与漏斗垂体柄增大有关的疾病 1.生殖细胞瘤/Germinoma 2.颅咽管瘤 3.转移性肿瘤，转移至下丘脑和长门脉血管（例如，乳腺癌或肺癌） 4.肉芽肿病 5.结核病 6.淋巴细胞漏斗-垂体炎 传统上认为没有明显潜在原因的CDI是特发性的，但是证据表明，很大比例的特发性CDI病例实际上是自身免疫性的。几个组报告了在“特发性”CDI患者的血浆中存在抗血管加压素细胞的抗体，一个病例系列报告在30%的特发性CDI患者中相关的自身免疫性内分泌疾病的发生率，高于例如1型糖尿病中报告的发生率。 据报道，在许多血管性和创伤性脑部疾病中都有CDI。大约15%的持续蛛网膜下腔出血的患者出现急性CDI，如果患者在最初的创伤中存活下来，这种情况几乎总是会消失。极少数蛛网膜下腔出血的幸存者有永久性CDI；然而，一些手术夹闭前交通动脉瘤的患者会由于前交通动脉的穿通动脉的血管损伤而发展为永久性渴感减退性CDI，所述穿通动脉为渗透受体所在的前下丘脑提供血管输入(见下面的讨论)。患有中度或重度创伤性脑损伤(traumatic braininjury，TBI)的患者通常也会在受伤后立即出现CDI:15-20%的患者会出现CDI，如果在患者出现认知障碍或认知能力下降时不密切注意液体平衡，则可能会出现高钠血症。高钠血症和持续的CDI已被证明是急性TBI的一个不良预后指标，通常预示着作为一个终点前事件的颅内压升高。继发于TBI的CDI患者偶尔也会经历三相反应，早期多尿，随后在神经胶质增生产生永久性CDI之前，由于不受控制的AVP释放而出现短暂的低钠血症。在SIAD第二阶段，TBI患者可能存在风险，因为低钠血症会导致脑水肿，从而导致颅内压升高。因此，用胃肠外去氨加压素的间歇给药治疗早期（相）CDI是重要的；在服用另一次剂量之前，应允许观察前次剂量的效果减弱，以确保观察患者没有进入第二阶段SIAD。中度/重度TBI患者还可能出现垂体前叶缺乏症，包括ACTH和皮质醇缺乏症，这会影响排泄水的能力。因此，如果尿崩症随着多尿症的逆转而自行消失，则应考虑皮质醇缺乏症。即使在没有加压素的情况下，皮质醇的缺乏也会降低排泄水的能力。最后，在对这些患者的长期随访中，可能会出现部分尿崩症，但也可能会恢复足够的加压素功能，此类情况在基础条件下，患者不再有多尿的症状。 大多数CDI患者有正常的渗透压调节渴感；因此不会出现高钠血症，除非出现意识减弱或认知障碍，或者处于水供应不足的环境中。然而，下丘脑前部的渗透受体受损可能导致CDI伴无渴感的危险组合。在手术损伤非常严重以致损伤的不仅是神经垂体，而且也有位于前方中央的渗透压调定点损伤的情况下117（如在大颅咽管瘤的广泛手术之后），可以观察到无渴感DI。无渴感DI也可以由下丘脑渗透压受体的孤立损伤引起，该受体具有完整的压力感受器，前交通动脉瘤术后可见此类情况。在前一种情况下，对渗透或压力感受器刺激都没有血管加压素的释放；然而，在后一种情况下（孤立损伤），血管加压素的合成是充分的，同时AVP的压力调节作用正常，但渗透释放减弱。无渴感DI有时与下丘脑其他部位的广泛损害有关，并可能与下丘脑综合征的其他表现有关，如摄食过度、睡眠呼吸暂停、体温调节、癫痫发作和高死亡率。 尽管罕见，加压素基因的遗传异常是儿童期CDI的公认原因。家族性尿崩症的特征是在儿童或年轻成人时出现典型的尿崩症，伴有多饮和多尿，但在婴儿期可能无症状。这与家族性肾性尿崩症的病例形成对比，在家族性尿崩症的病例中，该缺陷在出生时表现为多尿疾病(见后面的描述)。出生时可能存在的一种罕见的家族性CDI类型是AVP激素区的前激素纯合子突变的婴儿。这可以产生无活性的后叶加压素的分泌，但折叠前激素原没有缺陷。在通常的家族性CDI中，即使在受影响的家族成员中，MRI的发现也是不同的，但最常见的发现是儿童垂体后叶的亮点随着时间的推移逐渐消失。遗传缺陷通常存在于无生物活性的后叶激素运载蛋白（neurophysin）或前激素的信号肽中。尽管基因杂合，缺陷仅在一个等位基因中表达，但临床表型是常染色体显性的。信号肽与前激素缺乏正常切割，加压素/后叶激素运载蛋白前体异常折叠，被认为在内质网中产生对神经元有细胞毒性的纤维聚集，这解释了显性表型。尸检研究证实了神经元细胞死亡。对受影响家庭中无症状儿童的遗传检测将消除重复脱水/水剥夺试验的需要，并允许早期治疗。Wolfram综合征是一种罕见的常染色体隐性疾病，伴有尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋(diabetes insipidus, diabetesmellitus, optic atrophy, and deafness，DIDMOAD)。遗传缺陷发生于内质网中的蛋白质wolframin，它对于折叠蛋白质是重要的。wolframin定位于4号染色体。它参与β细胞增殖、细胞内蛋白质加工和钙稳态，产生广泛的内分泌和中枢神经系统疾病。尿崩症通常是一种晚期表现，与室旁核和视上核的大细胞神经元减少有关。 据报道，50-90%的脑死亡患者会出现尿崩症。这很可能是对颅内压升高的反应。尽管器官捐献者激素治疗的某些方面存在争议，但已形成共识，即尿崩症治疗应成为发生CDI捐献者的标准。 加压素代谢加速导致的尿崩症(妊娠尿崩症) 与正常妊娠相关的生理适应包括血容量的增加和血浆渗透压及血清钠的降低。虽然在妊娠期间通常会出现渴感和饮水量增加的情况，但在一些患者中，渴感增加是由明显的多尿症引起的，这可能是尿崩症的征兆。妊娠中有两种类型的短暂性尿崩症，都是由胎盘酶半胱氨酸氨肽酶引起的，称为催产素酶，其酶促降解催产素，保护胎儿免于早产。由于AVP和催产素之间密切的结构同源性，这种酶也代谢AVP。在第一种与妊娠相关的DI中，催产素酶的活性异常升高。这种综合征被称为“抗血管加压素的妊娠期尿崩症”，并已报告有先兆子痫、急性脂肪肝和凝血障碍。受影响的患者肝脏对血管加压素酶的代谢降低。特征性地，随后的妊娠不会并发尿崩症或急性脂肪肝。在第二种类型的妊娠相关性尿崩症中，加压素的加速代谢清除在患有特定疾病的临界加压素功能的患者中产生尿崩症(例如，轻度肾性尿崩症或部分下丘脑/神经垂体性尿崩症) 。加压素被迅速破坏，需求增加，神经垂体不能满足。分娩通常正常进行，并且患者在哺乳方面没有问题。当尿崩症未被识别时，存在慢性和严重脱水威胁，并且这可能对孕妇构成损害。据报道，Sheehan综合征的患者可具有无症状部分尿崩症，但是很少出现明显尿崩症。 肾性尿崩症 肾性尿崩症(NDI)的遗传变异体通常出现在婴儿期，伴有呕吐、发育不良和多尿。NDI可由V2受体突变和水通道蛋白2突变引起。超过90%的病例为男性的X连锁隐性遗传，已报道了200多种V2受体突变。已描述V2受体突变的三大类: 大多数报道的病例为2型。导致先天性肾性尿崩症的V2受体缺陷的10%从头发生。大多数带有X-连锁V2受体突变的女性携带者是无症状的，但如进行仔细的生理测试，一些女性可能会因血管加压素而降低最大尿渗透压。在罕见的情况下，杂合子女性具有与男性一样严重的缺陷，据认为存在X染色体功能的共存失活。 当先证者是女性时，其缺陷很可能是由于常染色体隐性疾病引起的水通道蛋白2基因突变。当家族中已知有血缘关系且该疾病在男性和女性中均有表达时，应特别考虑这一点。患者可以是两种不同隐性突变的杂合，也可以是来自双亲的相同异常的纯合。当突变的水通道蛋白2蛋白与野生型正常蛋白结合以抑制野生型的正常细胞内途径和功能时，水通道蛋白2蛋白的突变可以产生常染色体显性肾性尿崩症。 成年人NDI的发生不太可能是基因原因。在临床实践中，获得性NDI最常见的原因是锂治疗，其他原因与水通道蛋白2的下调和血管加压素功能的降低有关(包括低钾血症、高钙血症和双侧尿路梗阻的释放) 。锂导致尿素转运蛋白减少，减少血管加压素刺激的尿素摄取和减少尿素再循环；这降低了中间髓质的渗透压。更显著的是水通道蛋白2水平的降低，以减少集合管中的水转运。水通道蛋白2含量降低了95%，甚至持续存在的5%的水通道蛋白2也不能正常转运到肾主细胞膜。在实验动物和人类中，伴锂水通道蛋白的缺陷纠正起来很慢，并且可以是永久性的。地美环素/Demeclocycline是另一种公认的引起肾源性疾病的药物。一项全面综述记录了大量可能导致NDI的药物。 多尿状态的鉴别诊断途径 第一个诊断步骤是确认多尿症，因为多达15%的多尿症患者因膀胱壁缺陷、感染或前列腺疾病而出现尿频，尿量正常。24小时尿量大于50 mL/kg体重时值得进一步研究。生化检验可排除糖尿病、高钙血症、低钾血症和慢性肾衰竭。在所有多尿状态下，尿的渗透压都应该很低；然而，超过700 mOsm/kg的随机尿渗透压浓度可排除尿崩症，并使疑似原发性多饮症的诊断变得具有确定性。尿崩症患者呈现的血清钠浓度几乎总是正常的，但相对于原发性多饮水而言，血钠处于参考范围较高部分的结果更能提示DI。然而，仅仅根据基线实验室检测很难确切区分CDI、NDI和渴感障碍，因此需要对垂体后叶进行渗透刺激以确保明确诊断。 禁水试验（水剥夺试验/water deprivation test）包括脱水步骤和去氨加压素刺激，通常是检查的第一步。对禁水初始阶段的解释是基于这样一种理解，即一个起作用的渗透调节系统将对血浆渗透压的升高作出反应，伴随加压素的分泌和随后的尿液浓度升高。随着试验的进行，尿量减少，尿渗透压浓度通常上升到750 mOsm/kg H2O以上。重要的是，对AVP分泌的充分渗透刺激是必要的；需要超过295 mOsm/kg H2O的血浆渗透压浓度来刺激足够的AVP以最大限度地浓缩尿液。在原发性多饮症中，因为AVP分泌是正常的，尿液应该相对正常地浓缩；而在CDI或NDI患者中，尿液在禁水结束时保持稀释。试验的第二部分，去氨加压素给药，旨在区分CDI和NDI。由于CDI患者是AVP存在缺陷，外源性去氨加压素可浓缩尿渗透压，而NDI患者对去氨加压素的抗利尿作用没有反应，也没有适当浓缩尿。 禁水试验最好在专门的中心进行。对患者进行仔细的监督以监测是否有私下饮水是很重要的，并且要检查体重，因为严重CDI患者在由于排尿过多而不分泌体液时会出现高钠血症。此外，必须考虑对结果的谨慎解释。尽管在经典和完整的病例中，水剥夺试验可区分原发性多饮症、CDI和NDI，但已发表的数据显示，只有70%的多尿患者做出准确诊断，只有41%的病例得出原发性多饮症的正确诊断。许多混淆因素会产生误导或无法解释的结果:
几项研究表明，通过使用灵敏的放射免疫测定法检测血浆AVP浓度，可以提高禁水试验的诊断准确性。然而，AVP静脉穿刺后不稳定，需要小心处理样品、立即离心和在-70℃下储存。此外，用于临床放射免疫测定的市售AVP抗体灵敏度低，对超过低生理血浆浓度的激素的检测限有局限。在一些专门的中心可以获得高质量、灵敏和特异的检测，但结果通常只有在检测完成后数周才能得到。最近的一项分析声称，当对50名多尿患者进行前瞻性AVP直接检测时，诊断准确率仅为46%，但结果可能反映了所用AVP检测方法的不佳表现。而在禁水试验结束时静脉输注高渗(3–5%)氯化钠溶液期间，对AVP反应的检测能够更有把握地区分CDI和NDI或原发性多饮症。 由于精确和灵敏的血浆AVP检测的逻辑困难，使得常规使用该测定法对于大多数临床实验室来说不切实际，由此对血浆共肽（Copeptin）的检测引发很大兴趣，该血浆共肽素为血浆AVP的检测提供了生物替代物。共肽素是AVP前体加压素原（provasopressin）的C-末端位点，在相同的刺激下，它与AVP以等摩尔量从神经垂体共同分泌。它在体外更稳定，因此样品处理简单。使用夹心免疫发光测定法而不是放射免疫测定法，这使得结果周转快速、可靠。研究表明，当在缺水状态下检测时，共肽素对血浆渗透压变化的反应与血浆AVP水平的反应相似。在一项前瞻性多中心研究中，术后共肽素浓度低于2.5 pmol/L时，经蝶手术后CDI的预测值为81%，特异性为97%。相反，高血浆共肽素浓度有效地排除了中枢性DI的诊断；经蝶窦手术后第1天血浆共肽素浓度超过30 pmol/L与95%的阴性预测值相关，敏感性为94%。此外，超过21.4 pmol/L的单一共肽素浓度已被证明可将NDI与多尿症的其他原因区分开来，其敏感性和特异性为100%，因此减少了对禁水试验的需要。相反，基线共肽素浓度低于2.6 pmol/L时，诊断完全性尿崩症的敏感性为95%，特异性为100%因此，共肽素是血浆AVP分泌的一个有前途的标记物，它为多尿状态提供了一个方便、快速和灵敏的诊断工具。在大多数临床实验室中，该检测应该是可管理的，并且有可能在常规诊断实践中取代血浆AVP的检测。 在渗透研究中，使用简单的视觉模拟量表对渴感进行检测，已经证明渴感起始发生在与AVP分泌相同的渗透阈值，并且通过饮用而被迅速切断。渗透调节渴感的特征令人惊讶地可（简单）再现。当在禁水试验或高渗盐水输注期间对CDI患者进行研究时，他们在渗透刺激期间表现出类似的线性上升模式，并且在饮用水后表现出抑制作用。 渴感的检测在两种临床情况下具有诊断价值。在无渴感症患者中，在禁水或高渗盐水输注期间缺乏渗透调节的渴感是诊断该疾病的金标准。原发性多饮患者有三种明确定义的渴感异常: 饮水后不能抑制渴感且超过刺激水平的50%是这些异常中最有价值的，因为可作为原发性多饮症的强诊断指标。 尿崩症的进一步检查 一旦确诊为CDI，就需要对下丘脑-神经垂体区进行MRI。T1加权MRI图像显示，由储存在神经分泌颗粒中的AVP可引起的垂体后叶的典型亮点。该亮点出现在超过80%的正常受试者中，并且在大多数中枢性尿崩症患者中不存在【AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18(9):1749–1752】。当尿崩症为部分性尿崩症时，某些家族性下丘脑/神经垂体尿崩症患者在疾病早期可出现垂体后叶亮点；然而，随着分泌AVP的神经元数量的减少和AVP缺陷的恶化，亮点消失【Neuroradiology. 1991;33(3): 272–273】。 垂体后叶亮点随着加压素分泌的持续刺激而减少【J Neuroendocrinol. 2004;16(4): 297–302】，在其他多尿性疾病中也有不同程度的报道。在原发性多饮症中，通常可以看到亮点。据报道，在肾性尿崩症中，亮点可在一些患者中不存在，但另一些患者中可存在。肾性尿崩症患者的血浆中有高水平的血管加压素，并且长期脱水，因此垂体后叶可能缺乏血管加压素储存。类似地，由于未治疗的糖尿病或妊娠短暂性尿崩症的渗透压力，垂体后叶可能会缺乏血管加压素，而亮点会短暂地消失，直到潜在病症纠正后才重新出现【J Neuroendocrinol. 2004;16(4): 297–302；InternMed. 2003;42(6):513–516】。 下丘脑成像对于确定神经垂体的结构异常是否是CDI的原因也很重要。因为需要90%的加压素神经元被破坏才产生有症状的CDI，肿块病变要么破坏下丘脑的大面积区域，要么位于视上核和室旁核的轨迹在下丘脑底部会聚的地方，高于垂体柄。局限于鞍内的垂体腺瘤不会引起尿崩症。垂体柄疾病通常会引起CDI，列于表10.1。当诊断为CDI时，垂体柄增粗通常与垂体后叶亮点缺失相关，需要寻找系统性疾病。伴有垂体前叶缺乏的垂体柄增粗特别提示为系统性疾病。最近的回顾性研究表明，垂体柄的T2 DRIVE序列图像非常可靠，因此不需要钆增强【Eur J Endocrinol. 2018;178(6): 613–622】。 当出现MRI上没有CDI的结构性原因的情况下，需要认识到，在一些生殖细胞瘤的病例中，肿瘤可能在最初的扫描中无法被检测到。因此，特别是在更易患生殖细胞肿瘤的儿童和年轻人中，如果临床怀疑指数足够高，则应在血液和脑脊液中检测标记物，如β人绒毛膜促性腺激素(βhCG)和甲胎蛋白(AFP)。此外，在最初2年的随访中，应每3-6个月重复进行一次的MRI。如果随访成像显示垂体柄的尺寸减小，则可能的诊断是漏斗状神经垂体炎【Horm Res. 2003;59(suppl 1):42–54】。初始垂体柄增粗诊断为漏斗状神经垂体炎者，如2年内持续增大则需要对其垂体柄进行活检。 其他检查由临床情况决定；如果怀疑组织细胞增生症，应进行放射学骨骼调查。结节病可以通过典型的放射照相或CT胸部改变或血清血管紧张素转换酶活性升高来揭示。当垂体MRI正常时，应考虑自身免疫性疾病的变异；对被归类为“特发性”CDI的患者的研究表明，存在针对AVP神经元的抗体，并且相关自身免疫疾病(最常见的是甲状腺疾病)的发病率很高【Clin Endocrinol. 2012;76(5):725–728】。 多尿症的治疗 门诊患者的中枢性尿崩症 CDI治疗依赖于水摄入和排泄的调节。因为渴感在CDI中是正常的，水的摄入是自我调节的。 通常用去氨加压素替代缺失的AVP。去氨加压素是一种加压素的合成类似物，其中D-精氨酸的取代显著降低升压活性，而去除末端胺则增加半衰期(见图1)。这两种变化产生了一种抗利尿作用比天然存在的L-精氨酸加压素特异性高近2000倍的药物【N Engl J Med. 1976;294(10):507–511】。去氨加压素可制成口服片剂、舌下给药的冻干剂(口服溶液剂)、鼻内给药的溶液和胃肠外给药的溶液。大多数患者更喜欢去氨加压素片(0.1和0.2mg)；口服制剂是有效的，并且相对于鼻喷雾剂而言，鼻感染不会损害口服吸收。然而，肠道肽酶活性可导致吸收前降解增加，因此片剂应在饭前1小时或饭后2小时服用。据报道，去氨加压素熔体(60、120和240 μg)在一些儿童中更容易接受。由于AVP缺乏的程度在患者中是可变的，去氨加压素的剂量和频率也是高度可变的。一些部分CDI患者需要在睡前单剂量来预防夜尿，而一些完全AVP缺乏的患者需要每天两到四次去氨加压素。去氨加压素的总作用时间通常为6-18小时，这取决于给药途径。 当去氨加压素的剂量足以引起稳定的治疗反应时，进一步增加(例如，加倍)该剂量仅在几小时内产生持续时间的轻度增加，与去氨加压素在血浆中的半衰期一致【Br J Clin Pharmacol. 1996;42(3):379–385】。最大剂量很少超过0.2 mg口服或20 μg鼻内给药(两次喷雾)，每天给药两次或三次(通常三次用于片剂，两次用于鼻内给药)【Ann Intern Med. 1985;103(2):228–239】。为了增加鼻内给药的灵活性，可以指导患者使用鼻腔导管【Curr Ther Endocri-nol Metab. 1997;6:1–7】。非肠道给药的去氨加压素(2毫升小瓶，4 μg/mL)仅在非卧床患者并发疾病时需要。非肠道给药的去氨加压素在静脉推注、肌肉内或皮下给药时产生几乎相同的治疗反应，非肠道给药的效果是鼻内给药的5-20倍【Ann Intern Med. 1985;103(2):228–239】。已发表的研究报告显示，女性和老年人中对去氨加压素的抗利尿反应增加 低钠血症是去氨加压素治疗的常见并发症。轻度低钠血症(血浆钠131-134 mmol/L)发生在27%的完整渴感患者的门诊血样中，15%的血样中血清钠低于130 mmol/L【Eur J Endocrinol. 2015;172(3):243–250】。这反映人类为了娱乐或社交而饮用饮品的趋势；由于去氨加压素产生持续的抗利尿作用，因此通常在饮酒过程中出现的内源性AVP的生理抑制不会出现，从而导致稀释性低钠血症。由去氨加压素引起的低钠血症严重到足以促使6%的患者入院【Eur J Endocrinol. 2015;172(3):243–250】。低钠血症在婴儿中尤其严重，他们以液体配方奶粉或母乳的形式消耗大部分热量，用去氨加压素治疗可导致不稳定的血清钠结果和症状性低钠血症的风险【J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(4):459–469】。 稀释性低钠血症的风险可通过三种去氨加压素给药方案中的任何一种来降低:
在实践中，个别患者对这些方法的选择各不相同。 高钠血症在卧床病人中不常见，因为完整的渴感机制确保液体摄入足以满足生理需求；只有1%的运动性血浆钠浓度高于正常参考范围。80在患有无渴感DI的患者中，运动性高钠血症更为常见，出现在高达20%的血样中。 住院患者中的中枢性尿崩症 尽管渴感正常的非卧床患者很少发生高钠血症，但在并发疾病期间的发生率要高得多，尤其是在患者呕吐且无法吸收口服去氨加压素的情况下。因此，当病人作为紧急情况入院时，必须密切注意液体平衡。如果患者出现严重的高钠血症性脱水，应考虑抗凝治疗以防止血栓并发症。同样，如果患者正在静脉输液，需要定期评估电解质，以确保不会出现稀释性低钠血症，尤其是在使用低渗液体如葡萄糖溶液的情况下。在异常渴感的患者中，高钠血症和低钠血症都更为常见，更需要仔细监测电解质和体液平衡。 神经外科患者的中枢性尿崩症 垂体手术后由CDI引起的短暂多尿并不少见；对于较大的肿瘤如垂体腺瘤或颅咽管瘤进行广泛手术后更为常见。诊断是通过排除其他可能性(如糖尿病和甘露醇治疗)后出现典型的多尿、高钠血症和稀释尿三联征而作出的。有时手术后多尿是手术过程中水潴留的结果。在手术过程中血管加压素被释放，给药液体被保留。当手术应激减轻时，血管加压素水平下降，残留的液体排出体外。如果试图用进一步补液来匹配尿量，持续多尿可能会被误认为尿崩症。如果有疑问，应该停止补液，直到血清钠轻度增加。如果尿量减少，血清钠保持正常，多尿是由于生理滞留液的排泄。如果血清钠开始升高，而尿渗透压浓度仍较低，并且对服用去氨加压素有阳性反应，则可以确定尿崩症的诊断【Endocrinologist. 1991;1(3):180–186】。如果尿崩症的持续时间非常短暂，可以接受简单地用液体替代治疗，胃肠外或口服。然而，大多数尿崩症患者需要皮下、肌内或静脉注射去氨加压素0.5-2μg。尿量将在1-2小时内减少，持续时间为6-24小时。在使用去氨加压素后，应注意不要过量给予低渗静脉注射液，因为这种组合会导致严重的低钠血症【Dynamics. 2008;19(3):34–36】。由于垂体柄损伤总是有可能出现三相反应，因此推荐多尿再现后再决定使用去氨加压素后续剂量【Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):213–234, x】。 创伤性脑损伤后急性尿崩症的治疗方法与垂体瘤手术后患者的治疗方法相似；由于头部受伤的患者更有可能昏迷或认知受损而不能依赖渴感，因此更有可能发生高钠血症。因为昏迷患者必须胃肠外给药，定期监测血清钠浓度以检查稀释性低钠血症是很重要的。在前瞻性研究中，持续性尿崩症已被证明是创伤性脑损伤后死亡结局的预测因素，这可能是因为它是颅内压升高和即将出现脑疝的表现【J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3229–3237】。 无渴感（adipsic）尿崩症 渴感减弱和尿崩症的结合导致了严重高钠血症的高风险。同样，当用去氨加压素治疗时，他们有发生低钠血症风险。优选细致的监测方案，包括以固定剂量的去氨加压素维持慢性抗利尿作用，联合预先规定的液体摄入量【Am J Kidney Dis. 2008;51(5):851–859；ClinEndocrinol (Oxf). 1997;47(4):405–409】。每日体重可用于指导摄入，定期随访测定血清钠对确保这些患者不会出现低钠血症水中毒或高钠血症反复脱水至关重要。据报道，无渴感尿崩症患者在严重脱水时会出现血栓形成并发症，在严重并发疾病时应进行预防性抗凝治疗。尽管水平衡管理是内分泌医生的临床优先事项，但全面探讨与无渴感DI相关的下丘脑并发症是很重要的。睡眠呼吸暂停可对持续气道正压通气(CPAP/ontinuouspositive airway pressure)或莫达非尼/modafinil治疗产生反应，对相关下丘脑性肥胖的治疗也很重要【Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(4):475–482】。这组患者死亡率高，需要非常小心处理。 妊娠期尿崩症治疗 去氨加压素是治疗妊娠期尿崩症的唯一推荐方法。去氨加压素具有赖氨酸加压素或精氨酸加压素的2%至25%的催产活性【N Engl J Med. 1976;294(10):507–511】，并且可以在对子宫中的催产素受体有最小刺激的情况下使用【Br Med J. 1973;3(5876):375–378】。去氨加压素不会被妊娠的半胱氨酸氨肽酶(催产酶)破坏【Am J Physiol. 1993;264(2 Pt 2):F348–F353】，并且据报道对母亲和孩子都是安全的。在分娩期间，患者可以保持足够的口服摄入，因此继续使用去氨加压素是安全的。医生在分娩过程中应谨慎使用过量的非肠道液体，因为这些患者（使用药物）将不能排出液体，并可能出现水中毒和低钠血症。分娩后，血浆催产素酶降低，患者可以完全恢复，或在液体摄入和尿液排泄方面无症状。 肾性尿崩症的治疗 充足的水摄入是治疗NDI的主要方法，因为从药理学角度来看，逆转肾脏对AVP的抵抗力是不可能的。肾源性尿崩症对去氨加压素治疗没有反应，但偶尔部分缺陷对高剂量去氨加压素的反应有限。在先天性NDI，旨在减少症状性多尿的治疗主要通过低钠饮食和噻嗪类利尿剂诱导血浆容量收缩来解决。据推测，细胞外液体容积的收缩、肾小球滤过率的降低、近端肾小管钠和水的重吸收以及向集合管输送液体的减少，会导致尿量的减少【Nephrol Dial Transplant. 2000;15(12):1903–1905】。研究还表明，噻嗪类利尿剂可以独立于加压素而增加水通道蛋白2【J Am Soc Nephrol. 2004;15(11):2948–2950】。所有噻嗪类利尿剂似乎都具有类似的效果。钾替代和/或联合施用一种保钾抗利尿激素可能是必要的，因为低钾血症会加重对AVP的肾抗性。噻嗪类药物的作用可以通过同时服用非甾体抗炎药来增强，但这种联合用药是肾毒性的，必须仔细监测肾功能。据报道，胃肠道作用较小的选择性环氧合酶2 (COX2)抑制剂可减少水分流失，但长期安全性尚无文献记载【Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291(2):F257–F270】。 如果可能的话，应该通过停止侵害药物来治疗药物引起的肾性尿崩症。肾性尿崩症的持续可通过氢氯噻嗪和阿米洛利治疗。噻嗪类利尿剂产生的血浆容积收缩可减少锂的排泄，并易导致锂中毒。利尿剂阿米洛利阻断集合管细胞腔膜中的钠通道，并抑制锂的再吸收，这是治疗锂诱导的肾性尿崩症的独特优势。在对锂诱导的肾性尿崩症的动物研究中，阿米洛利治疗增加了水通道蛋白2和尿素转运蛋白的水平。 研究报道了在NDI拯救突变受体的可能性。在常染色体显性2型NDI中，错误折叠的受体蛋白被截留在内质网的质量控制系统中，但在某些情况下，缺陷涉及受体的转运，如果受体到达细胞膜，它将对加压素产生反应。据报道，V2受体拮抗剂(vaptans)可作为药物伴侣，与错误折叠的受体结合，改变构象使其成熟并转运至质膜，在质膜中加压素(超出vaptans)会导致受体被激活。最近报道了非肽V2受体激动剂的类似拯救研究。这些激动剂与内质网中的突变受体结合，使突变受体成熟。然后将被拯救的受体插入细胞膜，当被血管加压素或去氨加压素刺激时，产生足够的cAMP以将水通道蛋白2从细胞质移动到细胞膜，从而增强水转运。作为伴侣的非肽拮抗剂是肾源性尿崩症的潜在新疗法，特别是在患有部分性疾病的患者中。推荐对所有NDI家族中的基因进行测序，因为要测序的基因的大小很小，并且因为信息有价值。在X连锁疾病中，携带者女性可以与非携带者女性区分开来，因此可以知道哪个兄弟姐妹的孩子处于危险中，并且需要在出生时进行特殊观察。新生儿的分子检测将证实是否需要长期治疗，以避免受影响儿童出现并发症，并避免对未受影响儿童进行禁水或其他检测。 原发性多饮的治疗 原发性多饮的治疗需要减少过多的液体摄入，最好以等级方式进行，以使患者能够缓慢达到将尿量降低到多尿水平以下(50mL/kg体重)的摄入水平。减轻口腔干燥的措施(例如，冰片/ice chips、刺激唾液分泌的硬糖)是减少渴感的有效辅助手段。药物治疗已有尝试，但没有一致的成功证据。 尿崩症与其他治疗决策的关系 常规外科手术 所有尿崩症病例面临常规外科手术时，都应该有外科医生、麻醉师和内分泌医生/肾病医生的术前咨询。对于大多数常规外科手术，患者在足够长的时间内不会失去知觉，因此除了给予常用剂量的去氨加压素和在手术过程中仔细监测液体以防止过度水合之外，不需要其他任何东西。如果患者正在口服去氨加压素，并且是NPO，则可以在手术前给予胃肠外剂量。密切监测血清钠至关重要。在NDI，应该更加重视补液，以避免脱水和高钠血症【Surgeon. 2005;3(2):89–94】。 全垂体功能减退 同时患有尿崩症和垂体前叶缺乏症的患者有发生低钠血症的风险，因为皮质醇缺乏与水排泄障碍有关。漏服氢化可的松剂量的患者易致氨加压素诱导的低钠血症。 高渗性脑病 高渗性脑病在尿崩症中并不常见，仅在无渴感患者或无意识且未接受足够补液的患者中出现。尿崩症以外的其他疾病是高钠血症性脑病更常见的原因。这种情况与肾或肠的低渗性液体流失有关，或者与不显性流失有关；或者，它可能发生在使用含有高渗钠的液体或高营养之后。高钠血症导致水从细胞中渗透出来和细胞脱水。研究表明，在大脑中，主要是多元醇、三甲胺和氨基酸在细胞内生成，因此细胞收缩的程度小于基于高钠血症的程度。大脑中的水分损失发生在数分钟内，电解质在几小时内进入大脑，但是有机渗透压的增加发生在数天内。当液体被替代时，细胞内有机渗透压的消散比细胞外液体渗透压的减少更慢。这种不同步性增加了过度治疗高钠血症，脑水肿和神经系统状况恶化的可能性。在神经外科手术或颅脑损伤后出现的大多数尿崩症病例中，将在几小时内做出诊断，并应立即开始治疗。在高钠血症持续时间未知的情况下，高钠血症的纠正程度不应超过0.5 mEq/L/小时，以防止脑水肿和惊厥【N Engl J Med. 2000;342(20):1493–1499】。 五、抗利尿不当综合征 垂体后叶加压素的生理分泌通常受到渗透抑制，但如果此时血浆加压素水平升高时，就会产生SIAD。临床异常是体液渗透压降低，所以SIAD的标志是低渗透压。1957年对这种疾病的第一次鉴定时即发现这些变化，随后的研究更完整的描绘了这种综合征的基本特征。虽然最初被称为抗利尿激素分泌不适当综合征（the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），但是鉴于在这种疾病的一些患者中不能测量加压素水平的升高，因此术语SIAD更合适。在讨论SIAD特有的细节之前，有必要先回顾一下低渗和低钠血症。 低渗透压和低钠血症病理生理 发生率 低渗透压是住院患者遇到的最常见的液体和电解质平衡障碍。低渗性疾病的发生率和患病率取决于所研究患者群体的性质以及用于诊断低钠血症的实验室方法和标准。大多数研究者已经使用血清钠浓度[Na+]来确定低渗透压的临床发生率。当低钠血症被定义为血清[Na+]低于135 mEq/L时，在急性和慢性住院患者的研究中观察到的患病率高达15%至38%。然而，当仅包括血清[Na+]低于130-131mEq/L的患者时，发病率降低至1%至4%的范围，这代表更合适的水平来定义这种疾病的临床显著病例的发生。即使使用这些更严格的标准，据报道，住院老年患者的发病率也可达7%-53%。尽管低钠血症和低渗血症很常见，但大多数病例相对较轻，而且大多数是在住院期间获得性的。然而，低钠血症在临床上很重要，因为：
渗透压、张力和血清[Na+] 如上所述，体液的渗透压浓度可通过渗透压调节的血管加压素分泌和渴感（饮水）来维持在狭窄范围内。血浆渗透压可以通过测量冰点下降或血浆蒸汽压来直接测定。或者，可以从血浆中三种主要溶质的浓度间接计算: 在大多数情况下，直接测量和计算产生的结果可比较。然而，尽管这些方法中的任何一种都产生可用的总渗透压，但这并不总是等同于效应性渗透压，效应性渗透压（effective osmolality,）通常被称为血浆的“张力”。只有像钠离子和氯离子这样的溶质是细胞膜不可渗透的，并且在细胞外液(extracellular fluid，ECF)空间内保持相对分隔的，才是有效的溶质，因为这些溶质在细胞膜上产生渗透梯度，并调节细胞内液(intracellular fluid，ICF)室和ECF室之间的水的渗透运动。容易渗透细胞膜的溶质(如尿素、乙醇和甲醇)不是有效的溶质。因此，只有血浆中有效溶质的浓度才能用于确定是否存在临床上显著的高渗或低渗。 钠及其伴随的阴离子代表主要的有效血浆溶质，因此低钠血症和低渗透压通常是同义的。然而，在两种情况下，低钠血症不能反映真正的低渗透压。
低渗透压的发病机制 水在ICF和ECF之间自由流动，因此这两处液体的渗透压浓度总是相等的。由于大部分身体溶质由电解质组成，即ECF中的可交换钠离子(Na+)和ICF中的可交换钾离子(K+)及其相关的阴离子，全身渗透压(OSMT，total body osmolality)很大程度上是这些参数的函数: 根据这个定义，血浆低渗浓度的存在表明在ECF中水相对于溶质过量。这可能是由于身体水过量，导致剩余身体溶质稀释，或身体溶质相对于身体水耗尽，可以是钠离子或钾离子。这种分类过于简单，因为大多数低渗状态都包含溶质消耗和水分保持的重要成分。尽管如此，它在概念上有助于理解低渗性疾病的发病机制，并作为治疗低渗性疾病的框架。 溶质耗竭 ECF的任何重大丧失都可能导致人体溶质耗尽。体液流失本身很少引起低渗透压，因为排泄或分泌的体液相对于血浆通常是等渗或低渗的，因此倾向于增加血浆渗透压。低渗透压伴随ECF丧失时，一般是通过饮水或输注更多低渗溶液来替代体液损失的结果，从而稀释剩余的身体溶质。如果溶质损失显著，这些患者表现出容量减少的迹象(例如，爱迪生氏病危机)。然而，这类患者通常具有更具欺骗性的临床表现，因为容量缺陷已被部分替代。此外，这些患者可能不会表现出细胞脱水的迹象或症状，因为渗透梯度会将水吸入到ICF中，而ICF对于溶质耗尽的ECF来说是相对高渗的。因此，低血容量的临床证据强烈支持溶质耗竭是血浆低渗浓度的原因，但缺乏临床明显的低血容量并未完全消除这种可能性。虽然ECF溶质损失是造成大多数衰竭引起的低渗透压的原因，但由于渗透水从ICF转移到ECF，ICF溶质损失也可导致低渗透压。这一机制导致了某些由利尿剂引起的低渗血症，这些患者全身钾离子的消耗经常发生。 水潴留 尽管溶质耗竭在一些患者中很重要，但大多数临床上显著的低渗透压病例是由全身水分增加引起的，而非由细胞外溶质的主要损失引起的。这可能是由于肾脏自由水排泄受损或自由水摄入过多造成的。前者是大多数低渗性疾病的原因，因为正常肾脏具有足够的稀释能力，允许每天排泄18-24L的游离水。在一些精神疾病患者中偶尔会出现这种量级的摄入量，但在大多数SIAD患者中不会出现，这些患者的液体摄入量平均为2-3L/天。因此，稀释性低渗透压浓度通常是肾游离水排泄异常的结果。根据游离水排泄的主要损伤是发生在肾单位的近端还是远端，或者两者都发生，可以将造成游离水排泄损伤的肾脏机制分为亚组。任何导致肾小球滤过率下降的疾病都会导致近端小管钠离子和水的重吸收增加。结果，由于减少了向远端肾单位输送的管状液体，排泄自由水的能力受到限制。在没有显著ECF液损失的情况下，导致肾小球滤过率降低的疾病主要是与有效动脉血容量降低(effective arterial blood volume，EABV)和继发性醛固酮增多症相关的水肿形成状态。尽管这些疾病的特征是钠离子和液体的近端重吸收增加，但水潴留也是由非渗透性压力感受器介导的血浆血管加压素水平的刺激增加引起的远端重吸收增加引起的。游离水排泄的远端肾单位损伤的特征是不能最大限度地稀释管内液体。这些疾病通常与加压素分泌异常有关。正如脱水诱导的低渗性疾病通常包括游离水排泄的继发性损害的重要组成部分一样，大多数稀释诱导的低渗性疾病也涉及显著程度的继发性溶质耗竭。这将在后面的SIAD中描述。 有些稀释性疾病不适合这两种类型，特别是低钠血症，有时发生在长期摄入大量啤酒但很少进食的患者身上，称为“啤酒狂（beerpotomania）”。即使摄入的液体量似乎不足以压倒肾稀释机制，游离水的排泄受到非常低的尿溶质排泄的限制，从而导致水潴留和稀释性低钠血症。 对低钠血症的适应:ICF和ECF容量调节 许多过去的研究表明，水潴留加上尿溶质排泄的综合效应不能充分解释在患者中观察到的血浆低渗浓度的程度。这一观察导致了细胞溶质失活理论（cellular inactivation of solute），该理论表明，随着ECF渗透压浓度的下降，水沿着渗透梯度进入细胞，从而导致细胞膨胀；在体积膨胀过程中的某个时刻，细胞理论上渗透“灭活”一些细胞内溶质作为防御机制，以防止细胞继续膨胀，从而减轻对细胞功能和存活产生不利影响。这种效应会降低细胞内渗透压，使水从ICF移回ECF，从而进一步恶化稀释引起的低渗透压。尽管这一理论很有吸引力，但其有效性从未在人类或动物研究中得到决定性的证明。另一种理论是，通过挤兑细胞内溶质，例如钾，在低渗条件下维持细胞体积。Yannet首次描述了通过电解质丧失进行全脑体积调节，并且长期以来一直被认为是大脑能够适应低钠血症并将脑水肿限制在亚致死水平的机制。认识到低分子量有机化合物(称为有机渗透物质)也构成多种细胞的重要渗透成分后，研究表明，这些化合物在肾脏和大脑组织中的高渗反应中积累，相反，在实验动物和人类患者的低渗条件下，在容量调节过程中，除电解质外，大脑还会损失有机渗透压。这些损失发生得相对较快(大鼠在24-48小时内)，并且可以解释低钠血症期间多达三分之一的脑溶质丧失。来自脑细胞的电解质和有机渗透物的这种协调损失允许在慢性低钠血症期间有效调节脑容量。 尽管最近关于低钠血症时容量调节的研究集中在大脑，但所有细胞都通过不同程度的电解质和有机溶质的细胞丧失来调节容量。然而，容积调节过程不限于细胞。在大多数由刺激抗利尿和水潴留引起的低钠血症病例中，钠排泄也调节ECF和血管内空间的容积。实验和临床观察都与通过二次溶质损失的ECF体积调节相一致。
图5 在适应低钠血症的不同时间， 全身液体隔室容积的潜在变化示意图
低钠低渗血症的鉴别诊断 事实上，引起低渗透压可有多种疾病，并且许多疾病涉及不止一种病理机制，因此，在低渗低钠最初出现时并不总是可能进行明确的诊断。尽管如此，基于ECF容积状态和尿钠浓度的临床参数的方法，通常允许对初始治疗和进一步评估的适当决策进行充分分类。 细胞外液体积减少 低钠低渗且临床上可检测到的低血容量多数意味着着全身溶质耗尽。如出现低尿[Na+]表明非肾脏原因和适当的肾反应。尿液中[钠离子]含量高表明溶质耗竭更可能为肾脏原因。噻嗪类利尿剂治疗是肾脏溶质丢失的最常见原因，尤其是在老年人中，但也必须考虑到由于肾上腺功能不全或盐皮质激素抵抗导致的盐皮质激素缺乏，以及(不常见的)盐耗性肾病(如多囊肾病、间质性肾炎或化疗)导致的肾脏溶质丢失。 细胞外液体积增加 临床上如同时检测到的高容量血症总是意味着全身钠离子过量。在这些患者中，低渗透压是由于水排泄率显著降低(有时水摄入率增加)而导致的全身水膨胀程度更甚。水排泄的损害是继发于EABV的减少，其通过刺激血管加压素的分泌，不仅在近端肾单位中，而且在远端和集合小管中增加了肾小球滤液的重吸收。由于可继发性醛固酮增多症，这些患者通常尿[钠]水平较低。然而，在某些情况下，如果同时进行利尿治疗、溶质利尿(例如糖尿病患者的糖尿)，或者在成功治疗基础疾病(例如充血性心力衰竭患者的心输出量改善)后，尿[钠离子]可能升高。 正常细胞外液量 许多不同的低渗性疾病伴有正常血容量，测量尿[钠离子]是特别重要的第一步。高尿[钠离子]通常意味着远端介导的稀释诱导的低渗性，如SIAD。然而，糖皮质激素缺乏症也可非常接近SIAD症的表现，以至于这两种疾病在水平衡方面通常无法区分。使用利尿剂引起的低钠血症也可以在没有临床明显低血容量的情况下出现，并且尿[Na+]通常会升高。低尿[Na+]表明由ECF损耗引起的低渗透压，随后用水或其他低渗液体进行容积补充（替代置换）。溶质丢失通常不是永久性的，但一个重要的例外是近期利尿剂治疗的停止，因为在停药后12至24小时内，尿[钠离子]可降至低值。在SIAD的恢复期也可以看到低尿[Na+]。 SIAD病因、病理生理 SIAD是正常血容量性低渗的最常见原因，也是临床实践中遇到的所有病因中低渗的单一最常见原因，在所有低渗患者中患病率为20%-40%。Schwartz和Bartter（Bartter综合征因其命名）在1967提出了SIAD的临床诊断标准，目前基本沿用（Am J Med. 1967;42(5):790–806.）： 其他几个标准条件支持诊断SIAD，但不是的必要条件。容量扩张和血管加压素作用于肾脏中的V1受体增加了尿酸的清除，因此SIAD发现了低尿酸血症。当患者出现低钠血症时，尿酸值通常小于4 mg/dL(< 0.24 mmol/L)。当对血容量正常的患者出现中度低渗透压的病因存在不确定性时，水负荷试验是有价值的，但如果血浆渗透压已经低于275 mOsm/kg H2O，则该试验不会增加有用的信息。不能正常排泄标准水负荷(正常排泄定义为在4小时内累积的尿排出量至少为给与水负荷的90%，并且尿渗透压浓度被抑制到< 100 mOsm/kg H2O)证实游离水排泄存在潜在缺陷。然而，在几乎所有引起低渗透压的疾病中，无论是稀释性的还是消耗性的，由于游离水排泄的继发性损害，水排泄都是异常的。两个例外是原发性多饮（primary polydipsia，原发性烦渴）和SIAD的重置渗透压稳态变体，原发性多饮的低渗透压少数可仅继发于过量的水摄入，SIAD的重置渗透压稳态变体中一旦血浆渗透压低于血管加压素分泌的新设定点，水负荷的正常排泄可以发生。 另一个支持标准是血浆加压素水平相对于血浆渗透压的不适当升高。然而，有几个因素限制了加压素测量在SIAD诊断中的应用。 图6 抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)患者 血浆精氨酸加压素(AVP)水平作为血浆渗透压的函数
SIAD病因学 虽然与SIAD相关的疾病很多(表2)，但它们可以分为几个主要的病因组。 表2 抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH） 的常见原因 肿瘤
中枢神经系统疾病
药物相关
肺部病变
其他原因
肿瘤 SIAD最常见的关联是肿瘤。许多不同类型的肿瘤都与SIAD病有关，而且自从1957年首次描述这种疾病以来，支气管肺癌一直与SIAD病有着独特的联系。在几乎所有的病例中，引起这种综合征的支气管癌都是小细胞型的。已有报道低钠血症的发生率高达所有小细胞癌患者的11%，或侵犯范围更广泛者更高达33%。肺小细胞癌的高发病率使得对所有表现为不明原因的SIAD成年患者进行彻底和积极的检查检验以发现可能的肺肿瘤成为必要。头颈部癌症是另一组与SIAD发病率相对较高相关的恶性肿瘤，其中一些肿瘤已明确显示合成了血管加压素。一家大型癌症医院的报告显示，所有恶性肿瘤的低钠血症发病率为3.7%，其中约三分之一是由SIAD引起的。 中枢神经系统疾病 大量不同的中枢神经系统疾病与SIAD相关，但没有一个共同的特征将它们联系起来。考虑到相关神经解剖学，这并不奇怪。大细胞加压素神经元从位于下丘脑前部的渗透感受细胞接收兴奋性输入，但也是脑干心血管调节和呕吐中枢的主要神经支配分布。尽管这些途径的各种成分尚未完全阐明，但其中许多似乎具有抑制性和兴奋性成分。因此，任何中枢神经系统疾病都有可能通过刺激性病灶非特异性地刺激这些通路，或者通过破坏这些通路从而降低抑制水平，导致加压素高分泌。 药物 药物诱发的低钠血症是低渗透压的常见原因。表2列出了一些与SIAD相关的药物，但仍有新药物被发现与此有关。药物作用可刺激加压素的分泌，激活肾V2受体，或增强加压素的抗利尿作用。并不是所有的药物作用都被完全阐明，许多似乎是通过多种机制的结合来发挥作用的。一类特别有趣和临床上重要的药物是选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰等)。曾有报道，服用该类药物的低钠血症几乎只发生在老年人中，发生率高达22%至28%，单在更大的病例系列中，发生率接近1/200。最近有报道称，使用3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺“摇-头-丸（“ecstasy）”引起的严重致死性低钠血症也可能与类似的效应有关，该药物具有显著的血清素能活性。 肺部疾病 多种肺部疾病与该综合征相关，但除了肺结核、急性肺炎和晚期慢性阻塞性肺疾病外，低渗血症的发生只是偶尔出现。缺氧刺激动物加压素的分泌，但在人类中，高碳酸血症与异常水潴留更相关。加压素升高可能仅限于住院的最初几天，此时呼吸衰竭最为明显。因此，在SIAD非肿瘤性肺病中，肺部疾病常明显伴有严重的呼吸困难或广泛的放射学上明显的浸润，并且不适当的抗利尿通常将限于呼吸衰竭阶段。机械通气可通过静脉回流减少导致加压素分泌不当，进而导致SIAD。 其他原因 在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或艾滋病相关综合征(AIDS-related complex，ARC)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中，据报道成人和儿童的低钠血症高达30%至38%。尽管有许多潜在的病因，包括脱水、肾上腺功能不全和肺炎，但12%至68%的发展为低钠血症的艾滋病患者似乎符合SIAD的诊断标准。并且不出所料，用于治疗这些患者的一些药物可能通过直接的肾小管毒性或通过诱导SIAD引起低钠血症。 老年患者常没有任何明显的潜在病因发展为SIAD，如前所述，老年患者低钠血症的高发生率表明正常的衰老过程可能伴有水平衡调节和血管加压素分泌的异常。这种效应可能是药物引起的低钠血症在老年患者中更为常见的原因。在符合SIAD标准的连续50名老年患者病例系列中，尽管经过严格评估，仍有60%为特发性，这使作者得出结论:如果常规病史、体格检查和实验室评估未能提示潜在的病因，则这些老年患者不需要进行深入的诊断程序。 SIAD病理生理学 加压素分泌的来源 加压素的血浆水平升高可大致分为加压素的副肿瘤性(“异位”)分泌或垂体加压素的高分泌相关。有大量累积证据表明，肿瘤组织实际上可以合成血管加压素，但不能确定是否所有与SIAD相关的肿瘤都可以合成血管加压素，因为只有大约一半的小细胞癌被发现含有血管加压素的免疫反应性，并且表10.2中所列的许多肿瘤没有经过仔细研究。 垂体后叶加压素分泌--不适当还是适当 在大多数SIAD病例中，垂体后叶分泌加压素。90%以上的低钠血症病例也是如此，包括低血容量和高血容量低钠血症的患者。这就提出了什么构成加压素“不适当”分泌的问题。对低血容量刺激反应的加压素分泌显然在生理学上是“适当的”，但是当它导致症状性低钠血症时，它可能被认为不适合ECF渗透压浓度。尽管存在这些语义上的难题，SIAD的诊断仍应基于最初的施瓦茨-巴特（Schwartz和Bartter）标准，并明确排除导致已知自由水排泄障碍的其他临床病症，即使这些病症是由血管加压素分泌的继发性非渗透性生理刺激介导的。如果不保持这些区别(尽管有些可能是有争议的)，SIAD的定义就变得过于宽泛，无法保留任何实际的临床效用。 加压素分泌模式 SIAD患者中，进行的由高渗盐水给药产生的血浆渗透压分级增加期间的血浆加压素水平的研究，已经确定了四种分泌模式:
在没有可测量的血管加压素分泌的情况下发生的SIAD病的模式尚不清楚，但是有报道一个此类患者对血管加压素V2受体拮抗剂有阳性反应，表明这可能代表对低循环水平的血管加压素的肾敏感性增加。令人惊讶的是，在这些血管加压素的分泌模式和SIAD的各种病因之间没有发现相关性。最近对低钠血症伴血浆血管加压素水平不可测量的儿科患者的研究，发现血管加压素V2受体的激活突变是导致SIAD的原因不适当的抗利尿。因此称这些病例为不适当抗利尿的肾原性综合征（nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis）更为恰当，SIAD仅适用于那些检测的血浆加压素水平确实不适当的病例。尽管在普通人群中抗利尿激素分泌不当的肾原性综合征的发生率尚不清楚，但对这种突变的比利时家系的描述表明，它可以在以后的生活中出现，也可以在儿童期出现。 钠尿症对SIAD低钠血症的贡献 自从施瓦茨和巴特尔研究最初的病例以来，肾钠排泄增加一直是SIAD病的主要表现之一，事实上，这后来成为诊断的必须因素。甚至在疾病描述之前，Leaf和他的同事就明确地证明了伴随抗利尿激素给药的钠排泄不是由于血管加压素本身，而是由于水潴留产生的体积膨胀。尽管在SIAD患者的低钠血症发生过程中出现了负钠平衡，但最终尿钠排泄仅仅反映每日钠摄入。因此，术语肾钠消耗（sodiumwasting）用于描述尽管低钠血症而尿钠持续排泄，但实际上有一种新的稳定状态，患者处于新的中性钠平衡中。对狗和大鼠长期抗利尿诱导的低钠血症的研究表明，大部分低钠血症可归因于继发性钠离子丢失，而不是水潴留，但钠排泄实际上并没有使低钠血症恶化；相反，它允许ECF容量调节。SIAD患者的继发性钠尿症可能解释了使用示踪剂稀释技术找不到血浆或ECF容量扩张的原因(见图5)。 脑性盐耗（Cerebral Salt Wasting，CSW） 低钠血症的发生程度主要是由于原发性钠尿过多引起的，这是有争议的。脑性盐耗综合征(CSWS)是由Peters及其同事在1950年提出，作为对有时伴随颅内疾病的钠排泄和低钠血症的一种解释，特别是蛛网膜下腔出血，其中多达三分之一的患者经常出现低钠血症。在1957年对SIAD的描述之后，这些患者通常被认为是继发于加压素分泌过多的低钠血症，并伴有继发性钠尿症。然而，在过去十年中，临床和实验数据表明，一些蛛网膜下腔出血和其他颅内疾病患者确实具有导致容量收缩的原发性钠尿症，而不是SIAD，并且血浆加压素水平的升高在生理学上可能与体积收缩的程度相适应。关于利钠的潜在机制，在许多蛛网膜下腔出血患者中，血浆和脑脊液的心房利钠肽（atrial natriuretic peptide）水平均升高，并且已发现与颅内疾病患者的低钠血症存在不同程度的相关性。然而，有明确记录的SIAD也经常与血浆心房利钠肽水平升高相关，因此这一发现不能证明因果关系。在由钠离子消耗引起的其他低钠血症(如addison病)和利尿剂诱导的低钠血症中，盐水输注可通过关闭继发性血管加压素分泌来恢复正常的ECF容积和血浆张力。然而，在蛛网膜下腔出血中，足以维持血浆容量的大量等渗盐水并没有改变低钠血症的发生率。 将CSWS与SIAD进行鉴别时，有证据证明CSWS的原发性疾病--盐耗--产生细胞外液容积减少。只有少数病例报告了创伤性脑损伤或神经外科手术后的患者，在医院被观察时出现大量利尿和排钠的急性发作，有明显的证据表明体重减轻、中心静脉压降低、血尿素氮(BUN)增加或血细胞比容增加导致容积收缩。这些病例大多发生在儿童中，对用正常或高渗盐水替代治疗有反应，但也提倡同时用氟氢可的松治疗。然而，最近对100例连续的急性非创伤性动脉瘤性蛛网膜下腔出血成年患者的研究发现，低钠血症的原因可归因于SIAD的比例为 71.4%，归因于急性糖皮质激素缺乏的比例为8.2%，其余病例是由于静脉输液不当或低血容量所致。最重要的是，其中没有发现符合历史公认的CSWS诊断标准的病例。这表明CSWS是颅内疾病时低钠血症的一个极其罕见的原因。 肾脏抗利尿逃避 除了排泄渗透压使容量恢复正常外，肾内的适应还允许排泄更多的水。在SIAD，血管加压素的慢性刺激导致水通道蛋白2含量显著增加，并插入收集管主细胞膜，这增加了水滞留的效率并加重了病理。然而，诱导的容积膨胀和低张力作用于收集管的管状细胞，从而显著降低水通道蛋白2的含量和作用，因此尽管有高的血管加压素水平，也降低了再吸收的水量。实验研究表明，这可能是由于肾中血管加压素V2受体表达下调所致。因此，这种肾“逃逸”代表了另一种(除了钠排泄外)适应性变化，即尽管血清钠浓度较低，但持续SIAD病患者仍可进入钠离子和水平衡的新稳定状态。 低渗症状、并发症和死亡率 不管低渗透压的病因如何，大多数临床表现是相似的。非神经症状相对不常见，但据报道有许多横纹肌溶解的病例可能继发于渗透诱发的肌肉纤维肿胀。低渗透压主要与广泛的神经系统表现有关，从轻度非特异性症状(如头痛、恶心)到更严重的疾病(如定向障碍、意识模糊、意识模糊、局灶性神经系统缺陷和癫痫发作)。这种复合神经系统症状被称为“低钠血症性脑病（hyponatremic encephalopathy）”，主要反映了由于有效血浆渗透压降低，渗透水转移到脑中而导致的脑水肿。在血清[Na+]低于125 mmol/L之前，通常不会出现明显的神经症状，症状严重程度与低渗浓度的程度大致相关，但个体差异显著，对于任何一个患者，出现症状时血清[Na+]水平无法预测。血清[Na+]的下降速率与并发症发生和死亡率的相关性通常比实际下降幅度更强。这是由于容积适应过程需要一定的时间来完成，血清[Na+]的下降越快，在大脑能够调节容积之前，脑水肿积累得越多。因此，与慢性低钠血症患者相比，急性低钠血症患者的神经症状发生率高得多，死亡率也高得多。例如，由于低钠血症脑病导致的最引人注目的死亡病例通常是在术后患者中报告的，在这些患者中，低钠血症由于静脉输注低渗液体而迅速发生。在这种情况下，恶心和呕吐作为颅内压升高的潜在早期迹象经常被忽略。患有不明原因癫痫发作的危重患者也应立即评估是否存在可能的低钠血症，因为多达三分之一的此类患者的血清[Na+]低于125 mEq/L，这可以是癫痫发作活动的原因。潜在的神经系统疾病和非神经系统代谢紊乱(如缺氧、酸中毒、高钙血症)可提高出现中枢神经系统症状时的血浆渗透压水平。 在最严重的低钠血症性脑病病例中，死亡是由小脑幕脑疝和脑干受压后的呼吸衰竭引起的。严重术后低钠血症脑病患者四分之一表现为高碳酸血症性呼吸衰竭，这是脑干受压的预期结果，但四分之三的患者有肺水肿作为缺氧的明显原因。马拉松比赛后急性低钠血症的研究表明缺氧和肺水肿/脑水肿有关。这些结果表明，即使在脑干受压和小脑幕突出之前，非心原性肺水肿引起的缺氧也可能是脑水肿发展的早期征象。临床研究表明，在低钠血症期间，尤其是在急性术后环境中，月经妇女和幼儿可能特别容易发生神经系统并发症和死亡。然而，其他研究未能证实这些发现。 尽管一些研究表明，低钠血症是严重潜在疾病和不良预后的指标，而不是这些患者死亡率增加的原因，但对一些患者已纠正其低钠血症的研究进行的荟萃分析表明，与低钠血症仍未纠正的患者相比，纠正组患者血清[Na+]浓度改善与死亡率降低50%相关，表明低钠血症实际上可能与死亡率增加有因果关系。最近的研究进一步表明，即使是轻度低钠血症也是各种疾病死亡率较高的独立预测因素，包括急性ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、和肝病。对来自一家波士顿医院的超过55,000份电子健康记录的大规模研究表明，低钠血症与住院死亡率之间的关联在所有低钠血症水平中都是显著的，甚至开始于正常范围的较低部分的血清[Na+]水平。这些发现在对5年期间住院的249,000名丹麦患者的研究中也得到了证实，该研究表明与所有低钠血症水平（包括130-134.9 mmol / L范围）相关的30天和1年死亡率增加，这一Cerner Health Facts数据库记录了230万住院患者。与慢性低钠血症相关的死亡率研究较少，但鹿特丹纵向衰老研究（Rotterdam Longitudinal AgingStudy）的结果显示，在12年的观察期内，老年低钠血症患者的存活率显著降低。 一旦大脑通过溶质丢失来调节容量，从而减少脑水肿，神经症状可不明显，甚至可能实际上不存在。这解释了为什么即使（慢性）低钠血症水平严重，患者也可相对无症状的相当普遍的发现。尽管有这种强有力的适应过程，慢性低钠血症经常与神经认知症状有关，但在本质上更温和和更轻微，例如头痛、恶心、情绪障碍、抑郁、注意力难以集中、反应时间减慢、步态不稳定、跌倒增加、意识混乱和定向障碍。即使在通过正常神经检查被判定为“无症状”的患者中，累积的证据表明可能有已存在慢性低钠血症导致的未发现的不良反应。一项研究中，16名继发于SIAD的低钠血症患者，血钠124-130mmol/L范围内，表现出明显的步态不稳，在将低钠血症校正至正常范围后，步态不稳恢复正常。一项对122名比利时患者进行的研究说明了步态不稳的功能意义，这些患者具有不同程度的低钠血症，在急诊就诊时均被判定为无症状。将这些患者与244名在同一时期内出现在急诊室的性别匹配、疾病匹配的对照组进行比较。研究人员发现，21%的低钠血症患者是因为近期的跌倒才来到急诊室的，而对照组只有5%；这种差异是非常显著的，并且在多变量调整后仍然如此。在一项对美国医院老年创伤病房3年期间的入院情况的研究中发现了类似的结果；当分析因跌倒而入院的患者(n = 1841)与跌倒相关的危险因素时，血清[Na+]低于135 mmol/L的比值比为1.81 (p <0.001)，高于除年龄超过85岁以外的所有其他危险因素。因此，这些研究清楚地记录了所谓无症状低钠血症患者跌倒发生率的增加。最近在实验动物和人类研究表明，与低钠血症相关的神经传导减少是步态障碍的潜在原因。 多项独立的国际研究表明步态不稳和跌倒数据具有临床意义，即低钠血症患者骨折率增加。其他研究表明，低钠血症与实验动物的骨质流失增加有关，而第三次全国健康和营养检查调查（NHANES III）数据库表明，年龄小于50岁的人群中，低钠血症与股骨颈骨质疏松的几率显着增加有关。这些发现已被多项流行病学研究证实，这些研究表明人类受试者的骨密度降低。在迄今为止最大的流行病学分析(290万份独立的电子健康记录)中，低钠血症的骨质疏松症和骨折的优势比OR(分别为3.99和3.05)明显高于与骨丢失和骨折风险增加相关的任何其他疾病或药物。特别值得注意的是，在有慢性持续性低钠血症的患者中，骨质疏松症和骨折的比值比RR最高，表明低钠血症的持续时间是骨病和骨折的一个重要危险因素。这些发现也得到了随后阿根廷髋部骨折临床研究的支持。 最近对美国5435名65岁以上的社区居民进行的队列研究发现，低钠血症与该人群中较大的认知障碍和认知下降独立相关，对台湾4900名低钠血症患者进行的回顾性研究发现，与匹配的对照组相比，低钠血症患者发生痴呆的风险比（RR）高2.36倍，对于较严重的低钠血症患者，风险比增加到4.29。因此，慢性低钠血症的主要临床意义可能在于老年人群中与跌倒、骨折、神经认知障碍和痴呆相关的发病率和死亡率的增加，以及其他尚未在人类中研究的潜在不良影响。 SIAD和其他低渗性疾病治疗 总体原则 严重症状性低钠血症患者低钠血症的纠正与神经系统预后显著改善相关。在一项对出现严重神经症状且血清[Na+]低于125 mmol/L的患者的回顾性研究中，使用等渗或高渗盐水的及时治疗可使血钠的纠正在几天内达到20 mEq/L的范围，并且几乎所有病例的神经功能都得到恢复；相比之下，在仅接受液体限制（限水）的患者中，在研究期间几乎没有纠正(72小时内低于5 mmol/L)，且神经系统结局更差，其中大多数患者要么死亡，要么进入持续植物状态（Arch Intern Med. 1986;146(7):1295–1296.）。基于此和类似的回顾性分析，及时治疗迅速增加血清[Na+]代表对出现严重低钠血症症状的患者的治疗标准。 脑疝是低钠血症最严重的并发症，几乎仅见于急性(通常< 24小时)低钠血症患者或颅内病变患者。在术后患者和与马拉松跑、精神病或使用“Yao-Tou-W”(3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺)相关的自诱导水中毒患者中，可出现非特异性症状如头痛、恶心和呕吐或意识模糊可迅速发展为癫痫、呼吸停止，以及最终死亡或永久性植物人状态作为脑水肿的并发症。非心源性肺水肿和/或通气不足引起的缺氧可加剧由低血清[Na+]引起的脑肿胀。尽管通常是自限性的，但低钠血症性癫痫发作可能对抗惊厥药无效。 如前所述，慢性低钠血症的症状要少得多，这是大脑容量调节过程的结果。由于这一适应过程的出现，慢性低钠血症可以说是临床医生不太关心的一种情况，这种观点因许多此类患者普遍使用无症状低钠血症（asymptomatic hyponatremia）这一描述而得到加强。然而，正如所讨论的，很明显许多这样的病人经常有神经症状，虽然在本质上更温和和更轻微。因此，所有表现出任何可能与低钠血症相关的神经症状的低钠血症患者都应被视为低钠血症的候选治疗对象，而不管低钠血症的慢性程度或血清[Na+]水平。即使无症状性低钠血症也需要有效治疗的另一个原因是，防止在治疗基础疾病(例如，通过胃肠外营养增加液体给药，用利尿剂治疗心力衰竭)期间血清[Na+]降低到更有症状和更危险的水平。 低钠血症的治疗 低钠血症的常规管理策略包括从盐水输注、液体限制，到调整液体平衡的药物措施。尽管治疗低钠血症的方法很多，但有些方法并不适合治疗症状性低钠血症，因为其作用太慢或不一致，对住院患者无效(例如，去甲环素、盐皮质激素)。治疗方案应始终考虑包括对任何治疗的获益和潜在毒性的评估，并且必须针对每个患者进行个体化。对于所有治疗，应仔细注意血清[Na+]校正目标和限度的建议，以降低渗透性脱髓鞘综合征(ODS)风险(图7)。还需注意，有时简单地停止与引起低钠血症相关的药物治疗就足以纠正低血清[Na+]。 图7 基于导致ODS（渗透性脱髓鞘综合征，osmotic demyelination syndrome）风险，推荐的血钠变化目标和限制，以及对于血钠低于120mmol/L的患者，在最初24小时血钠校正速度超过推荐限值，则推荐重新降低血钠浓度([Na+])至目标限值。
高渗盐水 出现严重神经症状的急性低钠血症威胁生命，应立即用高渗溶液治疗，通常为3%氯化钠([Na+] = 513 mmol/L)，因为这是快速升高血清[Na+]的最可靠方法。住院病人通常使用高渗氯化钠持续输注。有各种公式来协助计算高渗溶液的初始输注速率，但到目前为止还没有关于3%氯化钠的最佳输注速率的共识。估计初始3%氯化钠输注速率的最简单方法之一可利用以下关系式: 比如70kg的患者，短期期望每小时升高钠浓度为1mEq/L，则每小时3%的NaCl输注速率估计为70 ml/hr 该按照该算式方法可能达不到期望的校正率，但在此基础上增加监测血清[Na+]频率，将可以作为依据供临床医生增加或减少校正率，这一点，类似于使用血糖检测来指导胰岛素滴注的输注速率。根据个别医院的政策，高渗溶液的给药可能需要特殊考虑(例如，ICU由高级顾问医师（Consultant）签字)，每个临床医生需要考虑这些因素以优化患者诊治。使用高渗盐水的一个障碍是用于慢性输注时经常需要中心静脉导管，这一障碍似乎被夸大且没有根据。最近的一项研究表明，使用3%氯化钠注射液进行外周输注的并发症发生率较低(6%渗液和3%血栓性静脉炎)，并得出结论，外周输注3%氯化钠注射液发生轻微非肢体或危及生命并发症的风险是较低的。 对于更紧急的情况，另一种选择是给予100ml的3%氯化钠注射液，如果在30分钟内没有临床改善，则重复两次，这是为制定预防和治疗运动引起的低钠血症的指南而组织的一次共识会议所推荐的【Hew-Butler T, Ayus JC, Kipps C, et al. Statement of theSec-ond International Exercise-Associated Hyponatremia Consensus DevelopmentConference, New Zealand, 2007. Clin J Sport Med. 2008;18(2):111–121】，并且被几个专家小组作为一般建议而采纳【Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practiceguide-line on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol DialTransplant. 2014;29(suppl 2):i1–i39；Verbalis JG,Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evalu-ation, and treatment ofhyponatremia: expert panel recommenda-tions. Am J Med. 2013;126(10 suppl1):S1–S42】。静脉注射这一量的高渗盐水使血清[Na+]平均升高2-4 mmol/L，该值远低于10-12 mmol/L/24小时或8 mmol/L/24小时，该切点是ODS风险增加的人群的推荐最大日变化率(血清[Na+]] ≤105 mmol/L、低钾血症、晚期肝病、营养不良或酒精中毒史) (见图7)。因为在脑疝发生之前，成人大脑只能容纳平均大约8%的脑体积增加，所以在急性低钠血症中，将血清[Na+]快速增加2至4 mmol/L可以有效地减少脑肿胀和颅内压。 等渗盐水 低钠血症(即低血容量性低钠血症)的治疗选择等渗盐水([Na+] = 154 mmol/L)，以恢复ECF容量并确保充分的器官灌注。这种初始治疗适用于具有低血容量临床症状或尿[Na+]浓度低于20-30 mEq/L的患者。这类患者在纠正其ECF体积时，通常会出现自由水利尿/低渗利尿，这可能导致纠正过快，增加ODS的风险，因此在治疗的第一个24-48小时内，应仔细观察血清[Na+]浓度和尿量。然而，等渗盐水对于稀释性低钠血症如SIAD无效【Am J Med. 1957;23(4):529–542】，并且持续给予等渗盐水给正常血容量（euvolemic）患者可能恶化其低钠血症和/或导致液体过载。尽管生理盐水可以改善某些高容量低钠血症患者的血清[Na+]，但这种治疗通常会使他们的血容量状况恶化，因此，除非低钠血症很严重，否则应避免高渗和等渗生理盐水。 液体限制 对于慢性低钠血症患者，液体限制是最受欢迎和最广泛接受的治疗。当SIAD存在时，液体一般应限制在500-1000ml/24小时。因为限液会通过减少肾脏排出的液体来增加血清[Na+]，所以有些人主张最初的限液量应比24小时尿量少500ml。当实施限液时，护理人员和患者必须明白这包括所有消耗的液体，而不仅仅是水(表3)。一般而言，摄入食物的水分含量不包括在限制范围内，因为这是由不显性水分损失(出汗、呼出的空气、粪便等)来平衡，但是对于高液体含量的食物(如水果和汤)要小心。当在特定患者中正确应用和管理时，限制液体摄入可能是有效的，但是血清[Na+]通常仅缓慢增加(1-2 mmol/L/天)，即使是非常严格液体限制。此外，这种治疗通常耐受性差，因为相关的口渴增加导致长期治疗依从性差。 液体限制不应用于低血容量患者，尤其是在继发于高血管加压素水平的尿渗透压非常高的住院患者中难以维持；类似地，如果尿液[Na+]和[钾+]离子的总和超过血清[Na+]，大多数患者不会对限液反应，因为不含电解质的水清除将难以实现。表3总结了这些和其他已知的限液失败的预测因子；在有症状的低钠血症住院患者中，这些因素的存在会使得这种治疗不太理想。此外，液体限制对于一些患者是不实际的，特别是包括在重症监护环境中的患者，这些患者通常需要给予大量液体作为其治疗的一部分。这些患者是更有效的药物治疗或盐水治疗策略的候选者。 表3 使用液体限制的一般推荐以及 液体限制失效可能性增加的预测指标 一般推荐
流体限制可能失效的预测因素
精氨酸加压素受体拮抗剂 低钠血症的常规治疗虽然在特定情况下有效，但由于许多不同的原因，包括疗效不一、反应缓慢、不可忍受的副作用和严重的毒性，仍然不理想。但也许大多数常规疗法的最大缺陷是这些治疗不能直接针对大多数稀释性低钠血症的根本原因，即血浆加压素水平的不适当升高。在许多国家，一种直接阻断血管加压素介导的受体激活的新型药物(血管加压素受体拮抗剂,伐普坦/vaptans类])已被批准用于治疗血容量性低钠血症和高容量性低钠血症【Kidney Int. 2006;69(12):2124–2130】。 美国FDA已批准考尼伐坦/Conivaptan用于治疗住院患者的正常血容量和高容量低钠血症。考尼伐坦仅作为静脉制剂提供，在30分钟内以20mg的负荷剂量给药，然后每天连续输注20或40mg。通常，20mg的连续输注用于最初的24小时，以测试初始反应。如果认为血清[Na+]校正不足(例如< 5 mmol/L)，输注速率可增加至40mg/天。临床研究已经证实快速输注考尼伐坦/Conivaptan的疗效，优于连续输注【Neurocrit Care. 2009;11(1):14–19】。由于与由CYP3A4肝同工酶代谢的其他药物的药物相互作用效应，治疗被限制在最长4天的持续时间内。重要的是，对于考尼伐坦和所有其他伐坦，在纠正低钠血症的活跃期频繁监测血清[Na+]是至关重要的——对于考尼伐坦，最少每6-8小时检测一次，但是对于有ODS危险因素的患者更频繁【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。如果在最初的24小时内纠正超过10-12 mmol/L，则应停止输注并密切监测患者。应考虑给予足够的水，口服或静脉注射5%葡萄糖水溶液，以避免校正超过12 mmol/L/天。对于有ODS危险因素的患者【Am J Med. 2013;126(10 suppl1):S1–S42】，最大校正限值应在最初24小时内降至8mmol/L(见图7)。考尼伐坦/Conivaptan最常见的副作用包括头痛、口渴和低钾血症【Drug Des Devel Ther. 2016;10:339–351】。 托伐普坦是一种口服血管加压素受体拮抗剂，也是美国FDA批准用于治疗正常血容量和高容量低钠血症的药物。与考尼伐坦不同，托伐普坦的片剂形式允许短期和长期使用【N Engl J Med. 2006;355(20):2099–2112】。与康伐普坦相似，托伐普坦治疗必须在医院开始，以便可以仔细监测校正率。在美国，血清[Na+]低于125 mmol/L的患者有适应症接受以托伐普坦为主要治疗手段的治疗；如果血清[Na+]为125 mmol/L或更高，则仅当患者出现可归因于低钠血症的症状且对限液尝试效果不理想时，才需要使用托伐普坦治疗【Samsca (Tolvaptan) Prescribing Information; 2009】。在欧盟，托伐普坦仅被批准用于治疗SIAD引起的正常血容量性低钠血症，但任何有症状的正常血容量性患者都有适应症接受托伐普坦治疗，无论其正常血容量性低钠血症的水平或对此前限液的反应如何。在第一天，托伐普坦的起始剂量为15mg，但在临床实践中，一些临床医生推荐以7.5mg的较低剂量开始【Intern Emerg Med. 2017;12(7):993–1001】，并且如果血清[Na+]浓度保持低于135 mmol/L或者血清[Na+]浓度的增加在之前的24小时内低于5 mmol/L，则该剂量可以在24小时间隔内滴定至30和60mg。与考尼伐坦/Conivaptan一样，在纠正低钠血症的活跃期，至少每6-8小时应经常检测血清[Na+]，尤其是在有ODS危险因素的患者中。低钠血症安全纠正的目标和限制以及对过快纠正进行补偿的方法与之前对考尼伐坦/Conivaptan的描述相同(见图7)。另一个有助于避免托伐普坦过快纠正的因素是，建议在纠正的活跃期不要使用限流，从而使患者的口渴可以补偿过度剧烈的水阻。托伐普坦的常见副作用包括口干、口渴、尿频增加、头晕、恶心和直立性低血压。 在低血容量低钠血症的治疗中不需要使用伐普坦类/Vaptans，因为简单的容积扩张有望消除对AVP分泌的非渗透性刺激，并导致迅速的水利尿/aquaresis (排泄无电解质水，低渗尿)。此外，通过利尿或低渗尿利尿来诱导增加的肾液体排泄可导致或加重这些患者的低血压。这种可能性导致这些药物被标记为低血容量低钠血症的禁忌证。重要的是，在对正常血容量和高血容量低钠血症患者进行的考尼伐坦或托伐普坦临床试验中，未观察到有临床意义的低血压。尽管vaptans并不与肾功能下降相抵触，但如果血清肌酐水平超过3 mg/dL，这些药物通常不会有效。 在一项为期3年的临床试验（托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病的疗效和安全性及其预后/the Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes ，TEMPO研究）中，该试验主要观察接受托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病的疗效，试验中，美国FDA对接受托伐普坦治疗的患者的肝损伤提出了警告【N Engl J Med. 2012;367(25):2407–2418】。尽管在TEMPO研究中使用的剂量是低钠血症批准的最大剂量的两倍(例如托伐普坦，120mg/天)，并且在托伐普坦的临床试验中，未报告以FDA批准的剂量治疗临床上显著的正常血容量性或高容量性低钠血症性的肝损伤，美国FDA推荐“如果患者出现肝病迹象，应停止Samsca治疗。治疗持续时间应限制在30天或更短，并应避免在患有基础肝病(包括肝硬化)的患者中使用。”欧洲药品管理局(EMA)已经批准在SIAD使用托伐普坦，但不适用于因心力衰竭或肝硬化引起的低钠血症。基于TEMPO试验结果，EMA还发出了关于接受托伐普坦治疗的患者可能发生肝损伤的警告，但不建议对接受托伐普坦治疗的SIAD患者的治疗时间进行任何限制。因此，对于长期(如> 30天)使用托伐普坦治疗低钠血症的患者，应采取适当的谨慎措施，但这一决定应基于治疗医生的临床判断。难治或不能耐受或获得其他低钠血症治疗的患者，以及托伐普坦治疗的获益大于风险的患者，仍然是托伐普坦长期治疗的候选者。 使用血管加压素拮抗剂治疗低钠血症的另一个障碍是药物的高成本。这在美国和欧盟是确实如此，但是在亚洲国家却不是这样。尽管存在明显的地理差异，但许多经济分析已经证实低钠血症的经济负担增加，这主要是由于住院和重症监护时间延长造成的【Am J Med. 2016;129(8):823–835.e4.；J KneeSurg. 2018】。对使用托伐普坦与限制输液相比的分析显示，有利的成本节约抵消了托伐普坦的高成本，表明在美国和欧盟的住院患者中，在适当的住院患者中选择性使用这些药物实际上可能具有成本效益【Hosp Pract (1995). 2017;45(3):111–117】。 尿素 尿素被描述为SIAD和其他低钠血症的替代口服治疗。作用方式是不仅通过增加无溶质水的排泄，而且通过减少尿钠的排泄来纠正低渗透压。15-60克/天的剂量通常有效；剂量可以间隔一周以15g/天的增量进行滴定，以实现血清[Na+]的正常化。建议将尿素溶解在橙汁或其他味道强烈的液体中，以掩盖苦味。即使不能达到完全正常的水平衡，在接受尿素治疗的同时，通常也可以让患者维持不太严格的限流方案。与使用尿素相关的缺点包括适口性差、在较高剂量下出现氮质血症，以及获得不便或难以获得经FDA批准的剂型。数据表明，治疗期间血尿素浓度可能会增加一倍【Am J Nephrol.2012;35(3):265–270】，但重要的是要记住，这并不代表肾损害。 回顾性报道，非对照研究表明，在蛛网膜下腔出血引起的低钠血症患者和重症监护患者中，使用尿素治疗SIAD症是有效的【Crit Care. 2010;14(5):R184】，以及，病例报告记录了患有慢性SIAD【Acta Paediatr. 2012;101(1):e39–e42】和抗利尿不当的肾原性综合征的婴儿的成功【Nephrol Dial Transplant. 2010;25(9): 2839–2843】。来自一个SIAD患者小队列的短期研究的更多最新证据表明，尿素在逆转慢性SIAD引起的低钠血症方面可能具有与伐普坦相当的功效【Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):742–747】。尽管这些报告表明尿素可能是治疗慢性低钠血症的一种可接受的替代方法，但缺乏长期尿素治疗低钠血症的疗效和安全性的数据【Kidney Int. 2015;87(2):268–270】。 速尿和氯化钠 速尿(20-40mg/d)的使用加上高钠摄入(200mEq/d)代表了急性症状性低钠血症治疗在选定病例中的拓展。然而，与尿素相似，这种方法在可接受的目标范围内迅速纠正症状性低钠血症的有效性尚不清楚。 低钠血症的治疗效果 还没有足够有力的随机对照试验来比较用于纠正低钠血症的不同治疗方法的有效性和安全性。然而，在美国和欧盟的大量住院患者中进行的前瞻性观察研究的结果提供了关于在血容量性低钠血症患者中不同治疗的成功率的有用数据。 在该研究中，成功由三个不同的标准来定义，从最低到最严格: 基于症状严重程度的低钠血症治疗指南 许多作者已经发表了关于低钠血症治疗的建议
但还没有标准化的治疗流程被普遍接受，并且各种指南和专家建议之间存在一些主要的差异：
对于几乎所有的治疗推荐，初始评估包括对患者ECF容积状态的评估，因为对于低血容量、正常血容量和高血容量的低钠血症患者，治疗推荐是不同的【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。正常血容量患者，主要包括SIAD患者，代表了一类独特的挑战，原因是SIAD患者病因多样性和表现（严重程度）的多样性。近期的专家意见的推荐主要基于低钠血症患者的神经系统症状，而不是血清[Na+]或低钠血症的慢性特征，因为后者通常难以准确确定【Am J Med.2013;126(10 suppl 1):S1–S42】。应始终进行仔细的神经系统病史和评估，以确定除低钠血症以外的患者症状的潜在原因，但不可能总是排除低钠血症对潜在神经系统疾病的附加影响。在该流程中，根据患者出现的症状将患者分为三大组。 严重症状。 昏迷、窒息、癫痫发作、呼吸窘迫或暂停以及不明原因的呕吐通常意味着低钠血症的更趋急性发作或恶化，需要立即积极治疗。快速升高血清[Na+]的治疗对于减少脑水肿和降低潜在致命脑疝的风险是必要的。 中度症状。 精神状态改变、定向障碍、意识混乱、原因不明的恶心、步态不稳和跌倒通常表明一定程度的脑容量调节和临床上没有明显的脑水肿。这些症状可以是慢性的或急性的，但允许更多的时间来精心设计治疗方法。 轻度或无症状。 轻微症状，如注意力难以集中、易怒、情绪改变、抑郁或无法解释的头痛，或几乎没有可辨别的症状，表明患者可能患有慢性或缓慢发展的低钠血症。这些症状需要采取谨慎的方法，以防止低钠血症的恶化和ODS产生时的过快纠正，特别是当患者有潜在的共病时。 有严重神经症状的患者应使用高渗盐(3%)作为一线治疗，24-48小时后进行液体限制和/或vaptan治疗。因为在用高渗氯化钠治疗的患者中，超过10%的患者出现了血清[Na+]的过快校正，所以除非仔细监测，否则有这样的患者处于ODS的危险中【Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(6):1110–1117】。由于这个原因，一些作者已经提出用去氨加压素同时治疗，以将校正率降低到仅由高渗氯化钠注射液本身产生的校正率【Am J Kidney Dis. 2010;56(4):774–779】。是否有足够的临床数据最终证明这种方法在大量患者中是有效和安全的，仍有待确定【Am J Med. 2015;128(12). 1362.e15–24；Can JKidney Health Dis. 2018;5. 2054358118761051】。仅在接受伐普坦/vaptan单一治疗的患者中报告了一例ODS【Case Rep Endocrinol. 2014;2014:807054】，另有两个摘要报告了相同的24小时周期内在高渗盐水给药后直接使用伐普坦时ODS。因此，在使用高渗氯化钠成功增加血清[Na+]后至少24小时内，不应给予额外的主动低钠血症治疗。 中度症状患者的治疗选择将取决于他们的ECF容积状态。低血容量患者应通过等渗氯化钠输注或口服钠替代进行溶质补充治疗。血容量正常的患者，通常为SIAD病患者，将受益于vaptan治疗、有限的高渗盐水给药，或在某些情况下使用尿素(如有)。当SIAD病的病因被认为是慢性的时，可以随后进行液体限制或长期的vaptan治疗。在患有心力衰竭的高容量患者中，vaptans通常是最佳选择，因为在该组中液体限制很少成功【J Am Heart Assoc.2017;6(8)】，盐水给药可导致液体滞留并增加水肿，并且如果肝功能受损，尿素可导致胃肠道中氨积聚。虽然中度神经系统症状可能表明患者处于急性低钠血症的早期阶段，但更常见的情况是表明慢性低钠血症状态，且具有足够的脑容积适应能力，以防止脑水肿引起明显/严重症状。大多数有中度低钠血症症状的患者具有更为慢性的低钠血症，因此应严格遵循纠正目标和限度的指南(见图7)，并在医院环境中密切监测这些患者，直到症状改善或稳定。 无症状或症状轻微的患者应首先进行液体限制治疗，尽管药物治疗(如vaptans或尿素)可能适用于各种特定的临床情况。其中需要注意的是，部分患者尽管在液体限制方面进行了合理的尝试，但未能改善血清[Na+]，或者存在与液体限制反应差相关的临床特征(见表3)。 一个特殊的情况是，由于水利尿（water diuresis）的开始，低钠血症的自发纠正以非预期的速度发生。这可能发生在对低钠血症患者停止去氨加压素治疗、对肾上腺功能不全患者替代糖皮质激素、对利尿剂诱导的低钠血症患者溶质替代或短暂性SIAD自发消退之后。在这种情况下，如果前一段低钠血症时间足够长(通常≥48小时)以允许脑容量调节发生，则可以明显地导致由ODS引起的脑损伤。如果超过了前面讨论的校正参数，并且校正进行得比计划的更快(通常是因为持续排泄低渗尿)，则可通过给予低渗液逆转导致脱髓鞘的病理事件，伴或不伴去氨加压素。动物研究【KidneyInt. 1994;45(1):193–200】和人类病例报告【Clin Nephrol.2000;53(3):226–229】表明这种方法的有效性，即使患者有明显的症状【Neurology.2001;57(10):1931–1932】。但是，仅强烈建议对具有ODS高风险的患者，在最初的、过快的纠正后，重新降低血清[Na+]；对于具有低至中度ODS风险的患者，这被认为是可选的，而对于急性水中毒患者则是不必要的(见图7)。 低钠血症患者血清[Na+]的监测 血清[Na+]监测的频率取决于低钠血症的严重程度和所选择的治疗。所有因症状性低钠血症而接受高渗盐水积极治疗的患者应经常监测血清[Na+]浓度、尿量和ECF容量状态(每2-4小时一次)，以确保血清[Na+]浓度在校正活跃期不超过安全校正的限度【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42】，原因是血清[Na+]浓度校正过快会增加患ODS的风险【N Engl J Med. 1986;314(24):1535–1542】。因中度或轻度症状而接受vaptan治疗的患者应在校正活跃期每6-8小时监测一次血清[Na+]浓度，校正活跃期通常为初始的24-48小时。以下情况应停止主动的钠纠正治疗，即当患者症状消失，血清[Na+]浓度达到安全水平(通常>125 mmol/L)，或在24小时内校正率达到最大限值10-12mmol/L，48小时内达到18 mmol/L，在任何24小时内达到8 mmol/L(见图7)【Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1–S42；J AmSoc Nephrol. 1994;4(8):1522–1530】。血清[Na+]水平稳定，且在应用液体限制或除高渗盐水之外的方法治疗的患者中，每天检测血清[Na+]水平通常是足够的，因为在没有主动治疗或液体摄入或给药的大变化的情况下，钠水平不会变化得那么快。 慢性低钠血症的长期治疗 一些患者将受益于出院后低钠血症的持续治疗。在许多情况下，这将包括持续的液体限制，但长期遵守这种治疗方法的情况是很差的，因为随着更严重程度的液体限制，口渴会增加。因此，对于在医院中选择的对托伐普坦有反应的患者，应考虑在出院后作为门诊患者继续治疗。在已确诊的慢性低钠血症患者中，托伐普坦在长达3年的持续每日治疗中对维持正常的[Na+]有效【J Am Soc Nephrol. 2010;21(4):705–712】。然而，许多住院低钠血症患者具有短暂的SIAD症状，无需长期治疗。选择哪些住院低钠血症患者作为长期治疗的候选人应基于SIAD的病因。在所有情况下，应考虑在出院后2-4周尝试停止用药，以确定是否仍存在低钠血症。停止托伐普坦评估SIAD是否持续存在的合理时间为7天，因为在托伐普坦SALT和SALT-WATER试验中，该时间足以证明低钠血症复发。 多囊肾疾病的临床试验中，少数患者发现高剂量托伐普坦的肝毒性，导致最近FDA建议托伐普坦的使用时间不得超过30天。如果使用托伐普坦超过30天，应定期(例如，每3个月)评估肝功能，至少在治疗的第一年日次。一如既往，关于低钠血症适当治疗的决定应基于临床判断和针对特定患者的风险/获益分析，因为没有一种单一的治疗方法能代表所有SIAD患者的“最佳”治疗【Curr Med ResOpin. 2014;30(7):1201–1207】。 六、催产素 催产素分泌和作用的正常生理调节研究是复杂的，因为催产素的分泌和功能在不同的实验哺乳动物之间存在显著差异。不同物种的卵巢和子宫组织中有不同的合成位点。很难研究孕妇和人体组织，因此催产素分泌和功能的生理调节在人类中不如其他物种为人所知。催产素的经典作用是通过哺乳时激活平滑肌促进乳汁分泌和分娩时子宫肌层收缩。 哺乳 哺乳是所有哺乳动物的一个特征，所有哺乳动物都分泌催产素来刺激与哺乳相关的乳汁分泌【Prog Brain Res.2001;133:59–66】。泌乳素是哺乳的另一种关键激素。这些垂体/下丘脑激素中的每一种都受到性腺类固醇激素的重要影响和调节。乳房的产乳单位是腺泡系统/alveolar system，有多簇产乳细胞，被特殊的肌上皮细胞包围。腺泡直接与导管相连，然后导管汇合并通向乳头。乳汁是在腺泡的腺细胞中合成的【Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1990;4(2):379–395】。催产素受体位于腺细胞上，系统循环中的催产素作用于这些受体，引起肌上皮收缩。催产素也作用于沿着导管的肌上皮细胞，使导管变短和变宽，以增强乳汁通过导管流向乳头。 当婴儿开始吮吸乳房时，传入神经信号从乳房中的机械感受器或触觉感受器传递到脊髓，并最终上升到视上核和室旁核中的催产素大细胞神经元【Acta Paedi-atr.1996;85(5):525–530；Dan Med Bull. 1990;37(4):377–383】。催产素的脉冲释放在腺泡上产生脉冲泵送作用，从而促进乳汁从腺泡中最大程度地排空【Baillieres ClinEndocrinol Metab. 1990;4(2):379–395】。催产素在维持乳汁分泌中的重要性通过基因敲除抑制催产素合成的转基因小鼠得到证实。这些动物正常产奶，产奶量正常，但即使正常哺乳，也不会释放乳汁。幼崽会死于脱水，胃里没有牛奶【Adv Exp Med Biol.1998;449:231–240】。给这些缺乏催产素的老鼠注射催产素，可拯救其分泌牛奶的能力，让幼崽得以存活。同样，催产素可能会促进泌乳不足的女性成功泌乳。 随着母乳喂养在人类中的继续，催产素的基础水平下降，但对母乳喂养的催产素脉冲持续并可能增加【J Clin EndocrinolMetab. 1986;62(4):653–657】。尿崩症的人类患者已经能够成功地母乳喂养婴儿，这使得一些人质疑催产素在人类中的重要性【J Hum Lact.1993;9(1):35–40】。然而，尿崩症人类患者中缺乏加压素的情况下，催产素的分泌可能得以保留。 分娩 催产素的分离之后，很快出现了催产素刺激子宫收缩的描述，紧接着是催产素作为子宫收缩剂的临床应用。人类的分娩比催产素的作用复杂得多。在所有物种中，子宫必须在妊娠期间生长，雌激素是这种生长的促进剂。人类体内的催产素水平在妊娠期间并未明确定义，但据报道直到足月时的排出期（expulsive stage/第二产程）才增加。子宫肌层细胞具有内在的收缩活性，但在妊娠期间，子宫在孕酮和松弛素(由黄体和蜕膜组织产生)的作用下保持静止状态。分娩的开始是通过雌激素活性的相对增加和孕酮活性的降低来完成的。胎盘产生的催产素受体和催产素的变化可能比循环中催产素的水平更重要。在分娩早期，子宫中催产素受体的mRNA上调，催产素受体的数量增加。催产素受体在子宫底部最突出（多），在子宫底部刺激子宫肌层收缩，在蜕膜细胞中刺激前列腺素（prostaglandins）的产生。临产时，宫底催产素活性增加，会将胎儿推向子宫颈，在前列腺素的作用下，子宫颈变薄并松弛。前列腺素在临产时子宫内重要的炎症过程中起关键作用。细胞因子诱导消化细胞外基质的酶软化和成熟子宫颈。孕酮在维持子宫静止中的作用不仅是对催产素受体的作用，也是对抗软化子宫下部和子宫颈的炎症反应。 妊娠期间有三种情况下催产素的药理作用是令人感兴趣的。第一种情况和最广泛使用的催产素的作用是诱导和加强分娩【Clin ObstetGynecol. 2006;49(3):594–608】。这在努力减少剖宫产的次数和并发症方面受到越来越多的关注【J Clin Diagn Res.2013;7(11):2567–2569】。催产素可以单独或与另一种药物如普萘洛尔或前列腺素（prostaglandins）联合给药【J Clin Diagn Res.2013;7(11):2567–2569；BMC PregnancyChild-birth. 2011;11:84】。第二个关注的领域是早产，努力通过降低子宫收缩活性和/或抑制炎症反应来预防早产【Mol Endocrinol. 2009;23(7):947–954】。肽和非肽催产素拮抗剂对抑制子宫肌层收缩特别感兴趣，但是广泛的临床应用有待于开发具有更好的风险/获益活性的拮抗剂【Int J WomensHealth. 2013;5:737–752】。催产素的第三个药理学兴趣是作为子宫收缩剂来减少与子宫收缩无力相关的产后出血。产后出血是全世界产妇死亡的主要原因，在美国是仅次于栓塞的产妇死亡原因【Am J Obstet Gynecol. 2011;204(1):56 e51–56】。积极管理第三阶段分娩的机械选择包括脐带牵引以减少胎盘滞留的风险，以及子宫按摩；该过程通常由药物增量，多数是催产素和/或麦角胺/ergotamine。在发展中国家，产后出血导致的产妇死亡最为严重。催产素是热不稳定的，需要训练有素的工作人员进行适当的给药，这促使人们寻找其他药物。据报道，前列腺素类似物(如米索前列醇)有很好的效果【J Nat Sci Biol Med. 2013;4(1):134–137；Int J Womens Health.2013;5:737–752；BMJ Clin Evid.2011:1410. pii】。 行为 本章是关于加压素和催产素作为垂体后叶分泌的传统内分泌激素的功能。关于这些激素作为神经递质的进一步讨论，特别是关于影响社交和摄入行为，可以参阅其他内容。 全文约50000字 陈康 2022-05-04 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
|
|
