2018年前列腺癌病理新进展

期刊来源：中华泌尿外科杂志, 2018,39(10) : 790-793

作者：韩博  黄教悌  

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，2018年在美国的发病率居男性恶性肿瘤的第1位，死亡率居第2位［1］。近年来，由于生活方式的改变、人口老龄化及血清前列腺特异性抗原(PSA) 筛查的逐步推广，我国前列腺癌发病率快速增长［2-3］。本文简要综述2018年关于前列腺癌病理研究的新进展。

一、前列腺癌新的WHO/国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology, ISUP)分级分组系统和风险分层

前列腺癌的生物学行为具有高度异质性，大多数相对惰性，进展缓慢，仅 10%~15%的前列腺癌为侵袭性。如何精准判定肿瘤的惰性与侵袭性，并在此基础上进行个体化治疗是目前临床中重要的问题［4］。与术前PSA水平、肿瘤分期、外科手术切缘状态相比，Gleason分级系统仍是用来评价前列腺癌有无侵袭性及判定患者预后最重要的指标［4］。经过10余年的发展，在2004版Gleason分级的基础上，2016版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类进行了诸多更新和完善［5］。例如，筛状结构癌归为Gleason 4级；出现粉刺样坏死即可为Gleason 5级；无论在穿刺活检还是根治标本中，Gleason评分为7分的诊断均建议列出Gleason 4级成分所占的比例等。更为重要的是，新版WHO采纳了2014年ISUP共识会议上提出的新分级分组系统。该系统根据Gleason总评分和疾病危险度的不同将前列腺癌分为5个组，分级分组1组（Gleason评分≤6分）、分级分组2组（Gleason评分3 4分）、分级分组3组（Gleason评分4 3分）、分级分组4组（Gleason评分8分）、分级分组5组（Gleason评分9和10分）［6］。2018年，多项研究结果提示该系统可很好地弥补原有单纯Gleason评分对前列腺癌生物学行为预估不精确的局限性。Kirmiz等［7］分析单中心8 052例前列腺癌患者的资料，结果显示，与原有的Gleason评分风险分组相比，新分级分组系统可以更好地预测肿瘤复发。Kato等［8］采用多因素分析发现，在应用ISUP分级分组系统时，应特别注意分级分组2组和3组中可能存在Gleason 5级成分 (肿瘤占比<5%) 的情况。与无Gleason 5级成分的分级分组2组和3组前列腺癌患者相比，含有Gleason 5级成分的患者根治术后肿瘤生化复发风险均显著增加(P<0.001)。因此，在病理诊断报告中应予以注明并注意和ISUP分级分组系统进行整合，这样可更好地对患者进行复发预测、风险分层和临床管理。值得注意的是，新WHO/ISUP分级分组系统主要的参考依据是生化复发的有无，而非临床复发或肿瘤特异性死亡。使用大样本长期随访资料对该分级分组系统进行进一步验证和更精准区分是今后重要研究课题之一。例如，分级分组4组中Gleason评分3 5分和5 3分两个亚组的临床预后是否完全相同，值得进一步分析。

二、导管内癌和筛状癌

导管内癌和筛状癌是两种需要特别关注的形态学病变。近年来，除高级别Gleason评分外，越来越多的证据提示前列腺导管内癌和筛状癌与侵袭性前列腺癌及不良预后密切相关［9-10］。导管内癌的定义是腺泡内和/或导管内上皮的肿瘤性增生，具有部分高级别上皮内瘤变的特征，但其组织学和/或细胞学的异形性更高［11］。由于导管内癌与高级别、高分期前列腺癌的发生密切相关，因此在2016版WHO组织学分类中被首次明确为前列腺腺癌的一种组织学类型［5］。2018年，有2项研究对导管内癌和粉刺样坏死的关系进行了探讨。粉刺样坏死是Gleason评分系统中5级的表现之一。Fine等［12］发现与浸润性癌相比，粉刺样坏死更多地出现在导管内癌中。Acosta等［13］的研究结果提示直径501~1 000 μm的粉刺样坏死更多见于导管内癌,而>1 000μm 及位于前列腺周围软组织1 mm内的粉刺样坏死更多出现在浸润性腺癌中。近年来，尽管大多数病理学家已经接受导管内癌是浸润性癌侵入良性导管/腺泡系统的一种病变，但也有观点提出在少数情况下导管内癌可能是前驱病灶［9］。因此，导管内癌的确切生物学本质和克隆演变值得进一步研究。我们认为，结合激光捕获显微切割和高通量下一代测序的方法对解决这个问题有很大帮助。最近Lindberg等［14］利用全基因组测序证明了肿瘤进展期间，导管内癌和淋巴结转移的克隆病变相似。导管内癌患者的预后很差，可能的解释是某些导管内癌发生的基因改变具有致死性。重要的是，这些致死性基因可能具有提示预后和指导靶向治疗的作用。此外，能否将导管内癌纳入前列腺癌独特的分子分型并使其具有临床应用价值，也引起研究者的兴趣。2018年的研究结果表明,导管内癌可能会对雄激素剥夺治疗产生抵抗。Yamamoto等［15］研究发现导管内癌是伴转移的去势抵抗性前列腺癌 (castration resistant prostate cancer, CRPC) 患者的独立预后因素。具有导管内癌的患者可能从以多西他赛为基础的一线化疗中获益，而非抗雄治疗。

筛状癌是Gleason评分系统中4级的一种亚型，一般被认为较无筛状癌的4级其它亚型更有侵袭性。2018年初，Truong等［16］对前列腺癌筛状结构的历史演变和目前认识进行了综述。筛状癌的有无是根治性前列腺切除术后判定患者预后的一个独立参数［16-17］。而且有证据表明，与同样级别的筛状癌相比，无筛状结构的4级前列腺癌（融合、腺体发育不良及肾小球样结构)患者可能不会表现出侵袭性生物学行为。因此筛状癌应作为主动监视的排除标准来对待［16］。目前ISUP并不要求前列腺活检报告中描述癌灶筛状结构的有无，但在治疗前的风险评估中，对Gleason 4级形态学的精准描述可能会对泌尿外科医生有所帮助。

三、前列腺癌的新型分子标志物和分子病理分型

除Gleason评分等传统的临床病理学指标外，在过去的20年间，研究者筛选了一系列可用于辅助判定预后的分子标志物。2018年，多项研究报道了新型的分子标志物。Wu等［18］发现细胞周期蛋白依赖性激酶12基因的失活是一部分转移性CRPC患者的特征，该组患者可从抗肿瘤免疫治疗中获益。此外，Quigley等［19］通过对101例转移性CRPC患者的深度全基因组和转录组整合分析，鉴定了影响肿瘤发生和进展的某些关键调节因子的变异体。他们在81％的患者中观察到，在雄激素受体（androgen receptor, AR）启动子上游624kb的位置，有串联式基因间增强子区的扩增，该增强子区的扩增与AR表达增加密切相关。结构变异的类别与不同的DNA修复缺陷相关。进一步研究发现在翻译后与MYC基因调节相关的lncRNA中，串联重复热点也发生在MYC基因附近。这些研究结果提供了结构变异如何影响转移性CRPC中关键调节因子的全新视角。值得关注的是，除PTEN基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的缺失外，某些转录因子组标签、肿瘤相关基因启动子的甲基化在评价肿瘤预后方面，可能有潜在的临床应用价值［20］。

如何整合重要的致病基因对前列腺癌进行精准的分子病理分型是病理工作者的一项重要工作。目前国际上已经初步形成了一些针对前列腺癌的分子病理分型方法，其中最著名的是基于癌症基因组计划数据库(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的前列腺癌分子分型。研究者通过分析其中333例前列腺癌患者的基因突变、表观遗传学特征及基因表达数据发现，74%的前列腺癌可以分为7个分子亚型，包括4种基因融合［ETS 相关基因（ETS-related gene，ERG）、ETS 剪接体1(ETS variant 1，ETV1)、ETV2、FLI1］和3种基因突变（SPOP、FOXA1、IDH1)［21］。在西方国家，涉及前列腺癌的最常见基因改变是ETS家族基因融合（主要涉及ERG、ETV1、ETV4和FLI1）［21］。Tomlins等［22］研究发现跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease, serine 2，TMPRSS2） ERG融合基因在西方国家前列腺癌中的发生率为40%~50%。近年来，研究者也在尝试针对中国前列腺癌患者进行精准的分子分类。Ren等［23］通过对65例中国前列腺癌患者的全基因组测序和转录组测序，识别了可能驱动前列腺癌进展的重要基因改变，为分子病理分型提供了可能。Zhang等［24］的研究结果显示，IDH1突变亚型在我国前列腺癌中的发生率为0.6%（2/336）并有独特的临床病理特征。虽然国内外已有前列腺癌组学生物标记的基础研究成果［25］，但目前尚无法满足临床个性化的精准诊疗需求。因此，与肺癌等其他肿瘤相比，前列腺癌的分子病理分型还有较长的路要走。

四、 雄激素剥夺治疗相关的前列腺神经内分泌癌

雄激素剥夺治疗相关的前列腺神经内分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)是一种预后极差的前列腺癌，主要出现在CRPC的后期治疗阶段，一般是普通前列腺癌患者在接受强效AR抑制剂治疗后发生转化所致［26-27］。近年来，由于阿比特龙和恩杂鲁胺等药物的广泛应用，t-NEPC的发生率亦明显上升［28］。临床上，主要表现为低PSA水平、高肿瘤转移负荷和对雄激素剥夺治疗快速产生耐药等［26］。虽然肿瘤最初对铂类药物有明确反应性，但持续时间很短。目前，t-NEPC的发生机制尚不明确。一种解释是由于神经内分泌肿瘤细胞不表达AR并且对靶向AR信号传导的激素疗法具有抗性，因此，雄激素剥夺疗法在抑制普通前列腺癌细胞增殖并使患者临床症状缓解的同时，可能使神经内分泌肿瘤细胞得以保留并富集。增加的神经内分泌肿瘤细胞在雄激素剥夺条件下可以支持相邻的上皮肿瘤细胞的存活，并导致治疗抗性的发生［29］。

组织学上，t-NEPC可表现为纯小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma, SCNC）。事实上，原发性SCNC非常罕见，占前列腺癌的比例≤1％。然而，这种特殊表型在激素治疗后的复发性肿瘤中相当普遍，包括常规雄激素剥夺治疗或阿比特龙/恩杂鲁胺治疗后［29］。除常规神经内分泌标志物嗜铬素A、突触素和CD56外，最近的研究结果显示FOXA2是SCNC的敏感和特异性标志物，可以帮助病理医生诊断［30］。有趣的是，相关转录因子FOXA1抑制神经内分泌分化。其他可能协助诊断的免疫组化标志物包括P53、转录终止因子1 (transcription termination factor 1，TTF-1)、CD44阳性和RB、CyclinD1阴性表达［29］。值得注意的是，组织形态学仍然是SCNC病理诊断的金标准。t-NEPC的另一种组织表现形式是SCNC和腺癌的混合存在。既往的临床研究结果表明，SCNC和腺癌可能具有不同的转移模式，前者通常转移至淋巴结和骨，后者常转移至内脏器官，特别是肝脏。然而，2018年的一项大型临床研究结果显示，两种组织学类型没有优先的转移模式［31］。临床上，原发性SCNC的肿瘤细胞不表达PSA和AR。然而，最近对t-NEPC的研究结果显示，AR在肿瘤细胞中常阳性表达，但是尽管细胞核中存在AR蛋白质表达，但AR的转录活性很低，这表明表观遗传学机制可能抑制AR功能［31］。

由于t-NEPC预后极差，缺乏治疗手段，识别新的治疗相关分子靶点极为重要。最近的研究已经确定了t-NEPC的一些关键驱动基因特征，如MYCN和AURKA的扩增［32］，肿瘤抑制基因TP53和RB1的表达缺失等［33］。雄激素受体抑制基因，如BRN2和PEG10，也与t-NEPC的发生和发展密切相关［34-35］。此外，SOX2和EZH2等基因表达的上调，可促进谱系可塑性和神经内分泌分化［27］。有趣的是，最近的多项研究结果提示，RNA剪切因子SRRM4可以通过多潜能性基因网络促进NEPC的发生和进展［36-39］。因此，强效AR信号通路抑制剂的使用可促进CRPC状态下的腺癌以克隆演变的方式向t-NEPC转化。对t-NEPC发生机制的最新研究进展有助于筛选治疗t-NEPC的新型药物。

五、总结及展望

2018年，越来越多的临床病理数据支持2016版WHO/ISUP新分级分组系统在预测前列腺癌预后及风险分层中的价值；对前列腺癌两种重要的形态学病变导管内癌和筛状癌的识别日益被病理医生重视和关注；研究者们对前列腺癌分子病理分型的研究也越来越深入。另一方面，随着治疗CRPC新药的不断涌现，t-NEPC的发生机制和治疗策略成为基础病理研究的热点。前列腺癌的全基因组、转录组、定量蛋白质组及高灵敏代谢组等多维度的组学研究，对识别关键基因或网络通路及其调控异常在前列腺癌发生发展中的分子机制，寻找前列腺癌的预后诊断标志物并筛选新的治疗靶点具有重要临床意义。

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参考文献（略）