【原】【综述】​脑干转移瘤的最佳治疗

《Chinese Clinical Oncology》杂志2022年4月刊载[;11(2):15.]美国俄亥俄州克利夫兰Case Western Reserve School of Medicine的Joan Y Lee , Danielle A Cunningham , Erin S Murphy,等撰写的综述《脑干转移瘤的最佳治疗。Optimal management of brainstem metastases: a narrative review》（doi: 10.21037/cco-21-146.）。

背景与目的:

脑干转移瘤占全部脑转移瘤的不到7%。然而，它们在症状管理和治疗方面给临床医生带来了独特的临床挑战。目前尚无关于脑干转移瘤治疗的综述。本文就文献报道的脑干立体定向放射外科治疗(SRS)的流行病学、解剖学、临床相关性、预后、症状处理、治疗、治疗毒副作用、剂量和分割等方面进行综述。

方法:

2021年7月，我们在PubMed和Embase检索脑干转移瘤治疗的回顾性研究，以及描述脑干转移瘤诊断和临床处理的病例系列和病例报告。关键词和MeSH检索词包括“脑干转移瘤”、“症状性脑干转移瘤”、“脑转移瘤”、“立体定向放射w外科治疗脑干”、“全脑放疗脑干”、“脑干转移瘤切除”、“脑干放疗毒副作用”、“脑干放射外科治疗毒副作用”、“脑干放射外科治疗剂量”、以及“放射外科治疗剂量耐受”[ "brainstem metastasis", "symptomatic brainstem metastasis", "brain metastasis", "stereotactic radiosurgery brainstem", "whole brain radiation brainstem", "brainstem metastasis resection", "brainstem radiation toxicity", "brainstem radiosurgery toxicity", "brainstem radiosurgery dose", and "radiosurgery dose tolerance".]。筛选相关文章和研究的标题和摘要。对全文文章中的参考文献进行了筛选以供进一步研究。

主要内容和发现:

从1993年到2021年的单中心研究和多中心回顾性分析反映了脑干转移瘤的初始主要(primary)治疗从依赖(reliance on)全脑放疗(WBRT)到立体定向放射外科（SRS）的转变。最近的多中心回顾性分析和单中心病例系列支持SRS治疗脑干转移瘤在症状管理和维持生活质量方面的安全性和有效性。SRS治疗脑干转移瘤后的放射性毒副作用发生率与SRS治疗其他脑转移瘤相当。SRS治疗脑干后的并发症与之前的WBRT密切相关。

结论:

由于对SRS治疗的信赖，放射肿瘤科医生在脑干转移留的治疗中发挥着核心作用。脑干SRS的剂量和分级在很大程度上依赖于机构。将脑干转移瘤纳入SRS治疗的前瞻性试验，以及既往SRS治疗脑干转移瘤后抢救性WBRT的副作用的研究，将有利于该领域的研究。

引言

脑转移瘤是癌症患者最常见的神经并发症，在脑干发现的所有脑转移瘤中不到7%。历史上，脑干转移瘤仅采用全脑放疗(WBRT)治疗，因为该区域的核团和脑白质束密度（the density of nuclei and white matter tracts）使手术切除和早期靶向放疗产生严重副作用的风险极高。由于立体定向放射外科治疗(SRS)辐射剂量的谨慎和脑干的放射敏感性，脑干转移瘤的前瞻性临床试验也排除了脑干转移瘤。尽管如此，SRS治疗脑干转移瘤的单中心病例系列的安全性和有效性令人鼓舞。最近对多中心回顾性数据的分析支持了SRS治疗脑干转移瘤的安全性和有效性，并揭示了SRS治疗脑干后副作用的趋势。这篇综述将概述脑干转移瘤的病理生理学及其临床表现、历史治疗模式和当前的管理趋势。我们根据叙述性综述报告清单(可以在https://cco./article/view/10.21037/cco-21-146/rc上找到)来呈现下面的文章。

方法

于7月1日利用PubMed和Embase汇总脑干转移瘤治疗的回顾性研究，描述脑干治疗诊断的病例系列和病例报告，以及描述脑干转移瘤临床治疗的病例系列和病例报告。检索的关键词和MeSH术语包括脑干转移瘤、症状性脑干转移瘤、脑转移瘤、脑干立体定向放射外科治疗、脑干全脑放疗、脑干转移瘤切除、脑干放射毒副作用、脑干放射外科毒副作用、脑干放射外科治疗剂量、还有放射外科治疗剂量耐受。筛选相关文章和研究的标题和摘要。对全文文章中的参考文献进行了筛选以供进一步研究。描述症状性脑干转移瘤的病例报告和病例系列只包括归因于脑干转移瘤的症状性神经功能障碍的病例。排除2007年以前进行的回顾性队列研究。所有的共同作者都参与了这篇综述，审查并批准了所选的文献。

表1本文文献的选择方法。

流行病学

文献报道80-85%的脑转移瘤发生在大脑半球，10-15%发生在小脑，3-7%发生在脑干。相对于其他脑转移瘤，脑干转移瘤的发生率较低是因为脑干体积小(按重量计算小于大脑的3%)，以及供应大脑半球的前循环的动脉灌注分布较大，超过供给脑干和小脑的后循环（The lower incidence of brainstem metastases relative to other brain metastases is attributed to the small volume of the brainstem (less than 3% of the brain by weight) and greater distribution of arterial perfusion to the anterior circulation, which supplies the cerebral hemispheres, over the posterior circulation that supplies the brainstem and cerebellum. ）。高分辨率相位对比增强磁共振成像(MRI)研究显示，72%的颅内动脉灌注是通过颈内动脉(前循环)接收的，而28%的灌注是通过椎动脉(后循环)接收的。

脑干转移瘤最常见的部位是桥脑，其次是中脑，最后是延髓（The pons is the most common location of brainstem metastasis, followed by the midbrain, and then the medulla ）。现有最大的多中心回顾性数据分析报告显示，最常见的原发恶性肿瘤是肺(44.9%，主要是非小细胞)，其次是乳腺(20.2%)、黑色素瘤(10%)、肾细胞/泌尿生殖系统(7.5%)和胃肠道(4.5%)癌症。这些事件类似于在对脑干转移瘤经典的解剖研究中所发现的(46.7%的肺癌,13.3%的乳腺癌、黑色素瘤8.9%,4.5%肾细胞癌,4.5%的胃肠道癌),以及所有脑转移瘤的原发性恶性肿瘤发生率(主要为50%非小细胞肺癌,15%乳腺癌、7%黑色素瘤,7%肾细胞癌,和6% 胃肠道GI癌)。

脑干解剖

脑干由间脑、中脑、桥脑和延髓组成（composed of the diencephalon, midbrain, pons, and medulla oblongata ）。这些结构密集地分布着核团和白质束，它们允许大脑半球、小脑和脊髓之间的交流。穿过脑干的主要白质束有网状结构、桥脑束、皮质脊髓束和皮质延髓束运动束、脊髓丘脑束、背索/内侧丘系、外侧丘系、三叉神经丘系和脊髓三叉神经束（The major white matter tracts that travel through the brainstem are the reticular formation, pontocerebellar tract, corticospinal and corticobulbar motor tracts, spinothalamic tract, dorsal column/medial lemniscus, lateral lemniscus, trigeminal lemniscus, and spinotrigeminal tract.）。间脑位于第三脑室两侧，包含丘脑上部、丘脑底部、下丘脑和丘脑（ the epithalamus, subthalamus, hypothalamus, and thalamus）。显著的结构包括松果体、乳头体、Meynert核、丘脑下核、外侧膝状核和内侧膝状核（Notable structures include the pineal gland, mammillary bodies, nucleus of Meynert, subthalamic nucleus, lateral geniculate nucleus, and medial geniculate nucleus.）。间脑参与记忆巩固、感觉整合、运动活动调节和意识调节（The diencephalon is involved in memory consolidation, sensory integration, modulation of motor activity, and regulation of consciousness. ）。

中脑包裹着连接第三和第四脑室的脑导水管。值得注意的结构包括上丘和下丘、内侧纵束、黑质、红核、中缝背核、导水管周围灰质和颅神经核(CNs) III和IV核团[ the superior and inferior colliculi, medial longitudinal fasciculus, substantia nigra, red nucleus, dorsal raphe nucleus, periaqueductal grey, and the nuclei of cranial nerves (CNs) III and IV.]。中脑参与视觉和听觉处理、动眼肌反射、眼球运动协调、以及运动调节(黑质，红核)[The midbrain is involved in visual and auditory processing, oculomotor reflexes, coordination of eye movements, and motor regulation (substantia nigra, red nucleus)]。

桥脑连接中脑、延髓和小脑。值得注意的结构包括蓝斑、脑桥核和颅神经V、VI、VII和VIII（三叉）的核团（the locus coeruleus, pontine nucleus, and the nuclei of CNs V, VI, VII, and VIII. ）。桥脑结构涉及协调、自主功能、听觉、味觉、面部感觉和运动功能（The pontine structures are involved in coordination, autonomic functions, hearing, taste, facial sensation and motor function.）。

延髓连接着桥脑和脊髓，并毗邻（abuts）第四脑室。孤核、心血管、呼吸、呕吐和血管运动中枢对自主神经系统有贡献（The nucleus solitarius, cardiovascular, respiratory, vomiting, and vasomotor centers contribute to the autonomic nervous system）。疑核和下唾液腺核调节吞咽（The nucleus ambiguus and inferior salivary nucleus regulate swallowing. ）。薄束核和楔束核（The gracile nuclei and cuneate nuclei），也被称为后束核（ dorsal column nuclei），整合来自后束-内侧丘系通路的感觉输入（integrate sensory input from the dorsal column-medial lemniscus pathway.）。延髓椎体（The medullary pyramids）承载着皮质延髓束和皮质脊髓束（the corticobulbar and corticospinal tracts）的运动纤维。橄榄体（The olivary bodies）和前庭核（vestibular nucleus）调节协调和平衡（coordination and equilibrium）。颅神经IX、X、XI和XII的核团位于延髓内。

临床表现

近一半的脑干转移瘤在发现时是无症状的，部分原因是MRI的敏感性及其经常用于癌症患者的检查和随访成像。症状性脑干转移瘤是由肿块占位效应或血管源性水肿导致对核团、传导束或颅神经(CNs)直接影响所致（Symptomatic brainstem metastases result from direct impingement of nuclei, tracts, or CNs caused by mass effect or vasogenic edema.）。在一项汇集了22个单中心研究的荟萃分析中，Chen和同事报告称，在1104例脑干转移瘤患者中，49%的患者在诊断时出现症状，其中症状性脑干转移瘤的中位发生率为46.8%。文献中脑干定位征象的报道汇总于表2。具体来说，累及皮质脊髓束可导致偏瘫，而内侧丘片的损伤可导致偏身感觉丧失（involvement of the corticospinal tract can result in hemiparesis while hemisensory loss can result from damage to the medial lemniscus. ）。共济失调可由脑干-小脑交通中断引起（Ataxia can result from disruption of brainstem-cerebellum communication.）。颅神经麻痹可由颅神经核团、核团间连接或传出纤维病变引起（CN palsies can be caused by lesions of the CN nuclei, internuclear connections or efferent fibers）。图1显示了有症状的脑桥转移性病灶的增强MRI成像。

表2.文献中报告的症状性脑干转移瘤。

图1放射外科治疗前后桥脑转移瘤轴位T1加权MRI。(A)黑色素瘤转移到桥脑，导致6毫米的左侧桥脑病变，引起偏瘫。(B)对该病变采用单次分割直线加速器放射外科治疗，6个月后，病变消失和解决。MRI，即磁共振成像。

预后

未治疗的脑干转移瘤患者中位生存期为1个月。接受治疗的患者预后改善，但取决于颅内对治疗的反应以及对颅外疾病的控制。对脑干转移瘤患者行放射外科治疗的多中心分析显示，中位生存期为5.6个月，1年生存率为32.7%。Chen和同事报告了17项研究中642例患者的客观缓解率为59%。31项研究中1410例脑干转移瘤患者接受SRS治疗，1年局部控制率为86%。在27项研究中，1254例患者1年总体生存率为33%，在22项研究中959例患者2年总体生存率为13%。在19项研究的703例患者中，只有2.7%的治疗后死亡归因于脑干转移瘤的进展；68.6%死于系统性疾病，18.7%死于非脑干颅内疾病。

各种研究表明，较长的生存期与颅外疾病的控制、较高的Karnofsky表现状态评分(KPS)和治疗时的I或II级递归分区分析(RPA)相关[onger survival with control of extracranial disease, higher Karnofsky performance status (KPS), and class I or II recursive partitioning analysis (RPA) at time of treatment]。在文献报道中对包括脑转移瘤的数目较少，非黑色素瘤组织学和较小的肿瘤体积等其他预后有利因素尚无共识（Other favorable prognostic factors have been reported without consensus in the literature, including lower number of brain metastases, non-melanoma histology and smaller tumor volume）。

症状管理

目前，SRS治疗是缓解症状性脑干转移瘤的明确方式。Chen和同事们报道了13项研究中323例患者的症状改善率为55%。在放射外科治疗前，对脑干转移瘤的一些临床表现可能需要进行治疗。皮质激素和抗癫痫药物(AEDs)是脑转移瘤的主要症状管理，尽管一些患者可能需要分流。神经外科医生大会循证指南建议，对于轻度颅内压升高和继发于脑转移瘤的瘤周水肿，开始使用地塞米松4 - 8mg /天，对于重度症状，开始使用地塞米松16 mg/天。Sawaya和同事报告，在意识受损或有其他严重颅内压升高迹象的患者中，头痛和神经功能缺损可能在1天内对皮质类固醇有反应，48小时内完全起效。应尽快减少类固醇剂量，以尽量减少长期使用皮质类固醇的不良影响。如果与免疫检查点抑制剂同时使用，必须仔细考虑使用皮质类固醇的得失。在接受PD-(L)1阻断治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，基线使用≧10mg强的松等效皮质类固醇与预后不良相关（ Baseline corticosteroid use of ≥10 mg of prednisone equivalent has been associated with inferior outcomes in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) treated with PD-(L)1 blockade）。

脑干癫痫发作通常是罕见的，短暂发作(15-60秒)的感觉和运动障碍，有强直-疼痛和运动不能-失去张力模式（a tonic-algetic  and akinetic-atonic pattern  ），但不丧失意识（ without loss of consciousness）。脑电图(Electroencephalogram，EEG)通常表现为一种正常模式，伴有偶尔的、短暂的振幅下降。卡马西平、丙戊酸和苯妥英（ Carbamazepine, valproic acid, and phenytoin）是治疗脑干癫痫发作的有效抗癫痫药(AED)。

治疗

由于脑干手术对神经功能至关重要，损伤可导致严重的神经症状或死亡，脑干转移瘤手术切除风险高，因此很少尝试手术切除。脑干转移瘤在很大程度上被排除在SRS治疗脑转移瘤的前瞻性试验之外，因为担心脑干毒性将由大脑其余部分可接受的辐射剂量造成(due to concern that brainstem toxicity would result from radiation doses that are acceptable in the remainder of the brain)。

全脑和靶向放射治疗技术最初被用作脑干转移瘤的主要治疗选择。1993年一项关于SRS治疗转移性黑色素瘤的单中心研究描述SRS治疗4例脑干。随后的病例系列证明了SRS治疗脑干转移瘤的有效性和安全性。单中心回顾性研究提供了有关局部控制、中位生存期和副作用的有用信息。克里夫兰诊所的Koyfman和他的同事描述了43例单发脑干转移瘤的患者，(21例患者)接受SRS治疗作为第一次局部治疗或(22例患者)在既往WBRT后抢救性治疗。这些患者的中位处方剂量为15 Gy(范围为9.6-24)，平均适形指数为1.7，平均异质性指数为1.9。在33例接受治疗后MRI扫描的患者中，2例(6%)患者显示有放射影像学放射性坏死。未观察到3级或4级毒性。3例患者出现1级或2级虚弱、共济失调和大头针样（a pin site）出血。

在这篇综述中，对SRS治疗的脑干转移瘤进行了两项多中心分析。Trifiletti和同事从国际伽玛刀研究基金会的合作者那里获得并分析了547例接受SRS治疗的脑干转移瘤患者的数据。该队列的50%等剂量线规定的中位剂量为16Gy，中位最大剂量为30Gy。SRS治疗后1年，81.8%的肿瘤实现了局部控制，SRS治疗后1年的总体生存率为32.7%。7.4%的患者发生了与治疗相关的3级或较高的毒副作用。最近，Chen和同事对32项回顾性研究的数据进行了荟萃分析，其中包括1446例伴有1590个脑干转移瘤患者，不包括在2016年Trifiletti和同事的多中心回顾性研究中描述的患者。脑干转移瘤的中位边缘剂量为16 Gy(范围，11-39)，中位边缘剂量为1 次分割(范围，1-13)。在31项研究中，1410例患者病灶的1年局部控制率为86%，在27项研究中1254例患者的1年总体生存率为33%。在31项研究的1421例患者中，有2.4%出现3 - 5级治疗相关毒副作用。17项研究中642例患者的客观缓解率为59%，13项研究中323例患者的客观缓解率为55%。图2、3说明单个脑干转移瘤的治疗方案。

图2靠近中脑和桥脑转移瘤的T1加权MRI图像。(A)黑色素瘤转移到中脑和桥脑后的脑导水管患者的矢状位和轴位图像。(B)以3次分割27Gy直线加速器放射外科治疗该病灶。MRI、磁共振。

图3中脑转移病灶患者接受放射外科治疗前后T1加权MRI图像。(A)转移到中脑的肺腺癌患者矢状位和轴位图像，(B)基于直线加速器的放射外科以3次分割27Gy治疗。(C)放射外科治疗后6个月，肿瘤体积明显减小，钆剂增强。MRI，即磁共振成像。

剂量

SRS治疗通常以单次分割进行，但对于较大的靶区或接近关键正常组织(如脑干)的组织，也可能以2 - 5分割进行。对于选择SRS治疗脑干转移瘤的肿瘤边缘剂量，目前尚无指南。关于最佳边缘剂量存在着相互矛盾的发现，一些报告称，较高的边缘剂量与较长的生存期之间存在相关性，尽管这可能以更大的毒副作用为代价。Valery及其同事报道了局部控制率为90%，中位边缘剂量仅为13.4Gy时，中位生存时间为10个月。其他系列推荐的肿瘤边缘剂量低至12Gy。影响剂量选择的因素包括肿瘤体积、肿瘤组织学和既往的放疗。此外，所使用的放射外科技术(伽玛刀与基于直线加速器的放射外科)影响剂量下降率（the rate of dose fall-off），从而影响边缘剂量。

关于单次分割SRS治疗脑干转移瘤的剂量,专家建议< 1 cc的病变,边缘剂量20 Gy；1-2 cc的病变,边缘剂量18 Gy；>2 cc的病变，边缘剂量15 Gy。脑干中或接近脑干的肿瘤文献中的其他的方案包括27 Gy， 3次分割；25-31 Gy 5次分割。仅基于单次分割SRS数据的临床正常组织效应定量分析(Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic ，QUANTEC)下的脑干最大值点，表明一次分割12.5 Gy具有<5%的脑干损伤风险，尽管其他研究表明，最大脑干剂量15-20戈瑞的损伤风险较低。美国医学物理学家协会(The American Association of Physicists in Medicine ,AAPM)第101工作组报告建议最大脑干剂量为3次分割<23.1Gy和5次分割≦31Gy。大分割放射治疗/立体定向体部放射治疗(SBRT)生物学效应AAPM工作组HyTEC研究[2021]（The AAPM Working Group on Biological Effects of Hypofractionated Radiotherapy/stereotactic body radiation therapy (SBRT) HyTEC study ）明确遗漏了专注于脑干毒副作用的研究，没有报告脑干毒副作用的具体建议或剂量-体积指标预测(explicitly omitted studies that focused on brainstem toxicity and did not report specific recommendations or dose-volume metrics predictive of brainstem toxicity)。

安全/毒副作用

脑水肿、出血和放射性坏死是SRS治疗后副作用的潜在机制。SRS治疗脑干后最常见的毒副作用是术后头痛(可能与头架安装有关)、疲劳、恶心、呕吐，这些症状通常可以自我限制或用皮质类固醇有效治疗。也有报道意识混乱、共济失调、虚弱、局灶性神经功能障碍和癫痫发作。Yoo和他的同事报道了一例伽玛刀SRS治疗桥脑病变后出血性肿瘤导致的死亡，患者接受14.8 Gy的治疗。表3总结了文献中报道的副反应。图4描述了一例WBRT + SRS推量治疗脑干转移瘤后放射性坏死的患者。尽管使用了类固醇，但推测的放射性坏死仍在恶化。随后，她的功能和神经状态突然下降而去世。

表3.SRS治疗后脑干急性毒副作用。

图4女性，52岁，患有直径1.2 cm肺鳞状细胞癌脑转移瘤，WBRT治疗至37.5 Gy, SRS推量15 Gy至脑干转移瘤。(A) MRI诊断脑转移瘤。(B) SRS增强时的MRI。(C)SRS治疗后4个月MRI显示改善。(D) MRI和(E) MRI灌注图像与患者恶化头痛后的放射性坏死相符(注意脑血容量为负)。WBRT，全脑放疗;SRS,立体定向放射外科治疗;MRI，磁共振成像;MR，磁共振。

Chen和同事分析的31项单中心回顾性研究中，脑干SRS治疗后副作用发生率从0%到27%不等。在1421例患者中，症状副反应发生率为5.6%，3 - 5级毒副作用发生率为2.4%。

Trifiletti和同事报告说，他们的队列中有7.4%出现3 - 5级毒副作用。这些比率与所有SRS治疗脑转移瘤的前瞻性随机/观察试验中报道的3.8%毒副作用发生率相当。然而，与脑部病变(4.5个月)相比，脑干SRS治疗发生毒副作用的中位时间(3个月)似乎更短。

个体危险因素，特别是既往WBRT治疗，可能会影响治疗后毒副作用发生率。在Trifiletti研究中发生严重毒副作用的44例患者中，84%在脑干SRS治疗前接受了WBRT治疗。作者还发现，WBRT和脑干SRS治疗之间至少4.5个月的间隔与较低的毒副作用风险相关(优势比，0.116)。肿瘤体积增大和较高的边缘剂量也被报道为危险因素。

结论

在各种原发性恶性肿瘤的背景下，脑干转移瘤构成具有挑战性的临床问题。由于脑干的不宜手术性，在脑干转移性肿瘤的治疗中放射肿瘤学占据了中心地位，甚至可能比在大脑其他区域转移性疾病的治疗中的更重要。尽管前瞻性SRS试验排除了脑干转移瘤，但单中心关于脑干SRS治疗的报告一致表明，脑干病变继发症状得到改善或预防，生活质量得到保留，毒副作用发生率与对其他脑转移瘤SRS治疗的疗效相当。因此，在未来的SRS前瞻性试验中应纳入脑干转移瘤，以开发最佳剂量和分割方案是一个令人信服的理由。脑干SRS治疗的剂量和分割仍然依赖于一些指导方针。现有文献表明，脑干SRS治疗后的并发症与之前的WBRT密切相关。由于WBRT很少用作脑转移瘤的初始主要治疗模式，脑干SRS治疗后的毒副作用可能不太值得关注。然而，未来的研究可能会检查在既往脑干转移瘤SRS治疗后抢救性WBRT治疗的副作用。