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CK注2：关于糖尿病新分类的讨论越来越多，一些重要的内容可参阅： 对于WHO分类系统而言，已经迭代数次。 世卫组织于1965年公布了第一个糖尿病分类系统，使用了四个诊断年龄类别:
除了按年龄对糖尿病进行分类，世卫组织还认识到其他形式的糖尿病:青少年型（juvenile-type）；脆性（brittle;）；胰岛素抵抗；妊娠；胰腺；内分泌和医源性。 世卫组织于1980年发布了第一个被广泛接受和全球采用的糖尿病分类，并于1985年发布了该分类的更新版本。这些分类包括两大类糖尿病:
1985年的报告删减了“1型”和“2型”这两个术语，但保留了IDDM和非胰岛素依赖型糖尿病这两个类别，并引入了一个与营养不良有关的糖尿病类别(malnutrition-relateddiabetes mellitus，MRDM) (22)。1980年和1985年的报告都包括了另外两类糖尿病:“其他类型”和“妊娠期糖尿病”(GDM)。这些都反映在1991年的《国际疾病命名法》和1992年的《国际疾病分类》第十次修订版(ICD-10)中。这些报告代表了临床和病因学分类之间的折衷，允许临床医生对个体受试者进行分类，即使具体原因或病因学未知。 1999年，世卫组织建议分类不仅应包括糖尿病的不同病因类型，还应包括疾病的临床阶段(见图1)。临床分期反映出糖尿病患者无论类型如何，都可能经历几个阶段，从正常血糖直到伴有酮症的严重高血糖。然而，并非每个人都会经历所有阶段。此外，T2DM的个人可能会在任何一个方向上从一个阶段移动到另一个阶段。在缺乏潜在病因信息的情况下，患有或正在发展糖尿病的人可以根据临床特征按阶段分类。1999年，世卫组织重新引入了1型和2型糖尿病的术语，基本认可ADA1997年的分类，放弃了MRDM（与营养不良有关的糖尿病），因为缺乏证据支持其作为一种独特类型的存在。 图1:血糖异常:病因类型和临床分期 (世卫组织，1999年)
在WHO2019分类中，定义了混合型和未分类两型糖尿病，将酮症倾向2型糖尿病和缓慢进展1型等介于1、2型典型糖尿病之间的类型独立为混合型。 缓慢进展的免疫介导糖尿病 多年来，人们一直在描述一种免疫介导的糖尿病的缓慢进展形式，最常见于临床表现为最初被认为是T2DM病的成年人，但他们有证据存在胰腺自身抗体，可以与胰岛细胞中的非特异性细胞质抗原、谷氨酸脱羧酶（GAD）、蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2、胰岛素、或ZnT8发生反应。这种形式的糖尿病通常被称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)。使用“隐匿性”一词的基本原理是为了将这些缓慢发病病例与经典成人T1DM区分开来。然而，这个名字是否恰当受到质疑。这组人在诊断时无需胰岛素治疗，最初通过改变生活方式和口服药物进行控制，但比典型的T2DM更快需要胰岛素 。在世界上的一些地区，这种类型的糖尿病比典型快速发作的T1DM更常见。在具有临床T2DM和胰腺自身抗体的儿童和青少年中也有类似亚型的报道，并被称为青少年隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in youth）。 这种类型的糖尿病没有普遍认可的标准，但通常使用三个标准:
在临床诊断为T2DM的患者中，不同地区和种族群体的自身抗体患病率不同，欧洲、北美和亚洲有5-14%的患者有自身抗体，诊断时年龄越小者以及种族也有所不同。在这些自身抗体阳性的个体中，90%有GAD自身抗体，18-24%有蛋白酪氨酸磷酸酶1A-2或ZnT8自身抗体。表现为T2DM的患者GAD自身抗体可持续存在，一项研究报告在10年的随访中，41%血清转化为自身抗体阴性。然而，即使在T1DM中，在诊断后10年仍可能检测到GAD自身抗体。 缓慢进展的免疫介导糖尿病是一种单独的临床亚型，还是仅为导致T1DM过程中的一个阶段，已经引起了相当多的讨论。一些人认为，将这种疾病指定为一种独特亚型的基础是不充分的，流行病学受到方法学问题的困扰，诊断这种疾病的临床价值尚未得到证实，而另一些人则要求有一个新的定义，该定义包括β细胞自身免疫和胰岛素抵抗的双重成分。缓慢进展的免疫介导糖尿病和T1DM之间的相对差异包括肥胖、代谢综合征的特征、保留更多β细胞功能、表达单一自身抗体(特别是GAD65)和携带TCF7L2（transcription factor 7-like 2）基因多态性。 酮症倾向的2型糖尿病（Ketosis-prone type 2 diabetes） 在过去的15年里，最初在年轻的非裔美国人中发现的一种易发酮症的糖尿病已经成为一种新的临床实体。这种亚型被不同描述为T1DM或T2DM的变体。有人建议将特发性1型或1B型糖尿病患者重新归类为酮症倾向2型糖尿病患者。 酮症倾向2型糖尿病是一种不寻常的非免疫酮症倾向糖尿病，首次报道于美国纽约弗拉布什（Flatbush）的年轻非裔美国人中。随后在撒哈拉以南非洲人群中描述了相似的表型(68)。通常，此类患者有酮症并有严重胰岛素缺乏表现，随后会进入缓解期，不需要胰岛素治疗。报告显示，这些人中有90%在10年内会发生进一步的酮症事件。在高收入国家，肥胖男性似乎最容易患这种类型的糖尿病，但在低收入国家人口中瘦个体中也观察到了类似的表现模式。在所有人群中都可观察到酮症倾向2型糖尿病，而在欧洲裔人群中最不常见。虽然它可表现为糖尿病酮症酸中毒，但随后的临床过程更像T2DM 。潜在的发病机制尚不清楚。疾病出现时会存在β细胞的短暂分泌缺陷，在缓解期胰岛素分泌能力显著恢复。没有观察到遗传标记或自身免疫的证据。 酮症倾向T2DM与T1DM和经典T2DM相区别，可通过：
葡萄糖毒性可能在酮症倾向2型糖尿病的急性和阶段性β细胞障碍中起作用。胰岛素治疗后血糖恢复正常会伴随着β细胞胰岛素分泌功能的显著和长期改善。 2022中国分类共识未采用混合型糖尿病，其中LADA回归1型糖尿病，而酮症倾向T2DM回归2型糖尿病。 对于不同分类的优缺点的个人理解已经在以往的内容中有所描述，比如LADA归类为1型，意味着医保覆盖的治疗方法将极为有限，LADA的独立意义将被湮灭。当前研究的趋势是，需要对糖尿病进行基于病因学的分类，以辨明1型和2型糖尿病(T1D和T2D)的异质性以及全球范围内新出现的糖尿病形式。将糖尿病的变异形式视为一个谱系，可能对分类和临床发现都有帮助。MODY和新生儿糖尿病可作为该谱中病因明确的罕见糖尿病的模型。酮症倾向糖尿病是更复杂形式的模型，表型上相对特殊。生物信息学方法，如大型数据集的聚类分析和罕见和非典型表型的多组学研究，是探索和定义糖尿病新亚组的有前景的途径。 临床进展 l 2021 糖尿病新亚组定义和分类 编译：陈康 介绍 一个世纪前，Banting和Best分离和发现胰岛素，一种多效性和关键激素，并将其置于糖尿病病理生理学的中心。在这一发现以及随后广泛使用胰岛素治疗糖尿病之后不久，出现了基于患者是否依赖胰岛素维持必需代谢功能的糖尿病二元分类。自20世纪50年代以来，对糖尿病的分类基本上保持不变——一旦确定了糖尿病诊断，就将患者分类为1型糖尿病后2型糖尿病；T1D意味着几乎完全缺乏内源性胰岛素产生，主要是由于自身免疫对胰岛β细胞的攻击；2型糖尿病(T2D)意味着调节能量代谢的器官中胰岛素敏感性的原发性缺陷。在临床上，根据未明确定义的表型特征(发病年龄、家族史、体重)和合适敏感性和特异性的生物标志物(存在胰岛自身抗体、C肽水平、脂质水平)区分这些类型。在缺乏外源性胰岛素时发生糖尿病酮症酸中毒的倾向曾被认为是T1D的明确特征，但随着各种类型的酮症倾向糖尿病的出现，这种糖尿病类型之间的区别已被证明是不准确的(KPD/酮症倾向糖尿病) 【Endocr.Rev. 29:292–302】。这些历史悠久的诊断标准未能解释当前全球糖尿病流行中所见的多样性。医生和临床研究者越来越多地观察到不同种族和人种的表型异质性和病理生理学复杂性。 近几十年来，ADA等专家组织对糖尿病的分类不断扩大，增加了描述性的糖尿病形式。这些是单基因糖尿病（包MODY综合征和新生儿糖尿病）、外分泌性胰腺疾病相关的糖尿病、葡萄糖反调节激素过多导致的继发性糖尿病、肢端肥大症或库欣病等内分泌疾病相关的糖尿病以及类固醇或药物诱导的糖尿病【Diabetes Care 43:S14–S31】。除了影响一小部分患者的单基因糖尿病外，未根据其分子病因学定义这些亚型，而分子病因对于准确诊断和使用靶向治疗是非常重要的【Diabetologia 60:769–77】。 反映T1D和T2D重叠的糖尿病新形式 糖尿病领域一个新出现的概念变化是承认成人T1D和T2D的异质性，但认为这些新形式的糖尿病是T1D和T2D之间的重叠，而不是具有不同病因的独立离散综合征。最明显的例子是成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，其特征是成年后出现，存在胰岛自身抗体，T1D和T2D表型者均存在风险等位基因，这是一种比典型T2D病患者体重更轻的情况，进展到胰岛素需求更快【Diabetes Metab. J. 42:451–64；Curr. DiabetesRev. 15:194–98】。LADA的患病率因研究人群而异，在大型成人糖尿病队列中，患病率在6%-12%之间【见LADA指南，公众号内链接：指南共识 l 2020成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)管理的共识声明（全文,M）**】。然而，这些患病率数据存在确定偏倚，因为这些估计是基于体液自身免疫标记物(经典的、公认的T1D相关胰岛自身抗体)。基于细胞胰岛自身免疫试验(识别T细胞对胰岛自身抗原的反应性)的仔细开发、验证和应用的最新数据【Diabetes 58:2588–95；Diabetes Care 34:168–73】表明，明显重叠的表型的范围和多样性可能比想象的要大得多。在进行中的GRADE研究(糖尿病中的血糖降低方法:比较有效性研究)中，对一大部分精心选择的T2D参与者进行了调查，结果显示> 40%的参与者具有针对胰岛抗原的T细胞介导的自身免疫，13.5%的参与者具有T1D的体液自身免疫特征，5.4%的参与者同时具有细胞和体液胰岛自身免疫的证据【GRADE Study】。因此，在约一半被诊断为患有T2D病的人中发现了两种不同形式的胰岛自身免疫，这种区别具有生理后果。对胰岛抗原有T细胞反应性的患者的β细胞功能低于无胰岛自身免疫证据的患者；他们还具有较高的HbA1c和空腹血糖水平【GRADE Study】。这些数据和其他证据支持这样的观点，即：即使在T1D和T2D之间的重叠区域内也存在相当大的异质性。 糖尿病新出现的异质性暴露当前分类系统中启发性和实用性不足 基于与风险因素和患病率相关的个体和人群的临床和表型差异，以及随后的遗传易感性差异，初步认识到T2D异质性。在东亚和南亚的瘦人群中发现了高T2D发生率，这表明在西方人群中存在一种不同于肥胖相关的T2D病的糖尿病形式。基于人群的研究表明，常见风险因素(BMI/身体质量指数、腰围、血脂异常、高血压、糖尿病家族史)和生理参数(胰岛素敏感性、β细胞功能)影响T2D发生风险及其进展速度的程度存在异质性【Diabetes Res. Clin. Pract. 88:117–24；Diabet.Med. 20:37–45；Sci. Rep. 9:3329】。基因组分析强调基于性别【Eur. J. Hum. Genet. 19:672–75】、体脂分布【Diabetes58:505–10】和种族或人种【Medicine 95:e3841；Diabetes 57:2226–33；PLOS Genet. 8:e1002741】的与T2D风险相关的易感位点变异。生理学研究显示，属于这些地理和种族群体者之间浅层与深层脂肪贮库的分布和胰岛素敏感性【Scand. J. Clin. Lab. Investig. 74:700–7；DiabetesCare 37:796–804】以及β细胞量和功能指数【J.Clin. Endocrinol. Metab. 99:4273–80；Curr. Obes. Rep.4:241–49】存在差异。 异质性也越来越多地在儿童糖尿病中被注意到，之前认为儿童糖尿病仅包括自身免疫性T1D。近几十年来，在儿童中突然出现独特形式的T2D。这些形式与肥胖【Diabetes Care 39:1635–42】、β细胞功能加速丧失【Diabetes 68:1670–80】和并发症快速发展【Pediatr. Int.51:563–67】有关，在非白人人群中患病率较高【N. Engl. J. Med. 376:1419–29】。儿童T1D中也存在表型异质性(见下文)。 单基因糖尿病可作为建立糖尿病病因分类和检验该分类临床实用性的原型【Diabetologia 60:769–77；Endocr. Rev.37:190–222；Diabetes Care 43:1617–35】。尽管总体上较为罕见(约占糖尿病患者的1-2%)，但该诊断方法为T1D和T2D亚型的分类提供了有价值的经验。MODY综合征和新生儿糖尿病的诊断始于临床或表型特征的识别。对于新生儿糖尿病，鉴别特征是发病年龄(< 6个月)，因为该年龄组中95%的糖尿病诊断有单基因病因。对于MODY综合征，常染色体显性遗传模式和T2D表型的糖尿病早发可提供线索。其他特征，如因肝细胞核因子-1β (HNF1β)变异引起的MODY5中的肾囊肿和生殖道异常，可明确该综合征及其潜在原因。MODY风险计算器有助于细化< 35岁【Diabetologia 55:1265–72】糖尿病患者的临床怀疑，诊断可通过广泛可用的特异性基因panel的基因测试来确认。近几十年来，研究者使用类似的方法结合机器学习和数据分析技术来剖析和定义更复杂的T1D和T2D亚型。 酮症倾向糖尿病:基于表型特征的糖尿病精确亚分类的一个例子 糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)表现出现在不一定符合自身免疫1型糖尿病典型特征的患者；而在不同人群中的临床观察，结合详细的自然史研究，成功描述糖尿病新形式的一个例子是发现了KPD异质性综合征【Endocr. Rev. 29:292–302】。更早期的术语会使用诸如“非典型糖尿病”、“Flatbush糖尿病”、“1B型糖尿病”和“酮症倾向2型糖尿病”等来描述。此新发综合征的共同特征是缺乏自身免疫性T1D经典表型的患者出现糖尿病酮症酸中毒(DKA)。 KPD研究始于来自西非的零散报告【Br. Med. J. 2:747–50；Trans. R. Soc. Trop. Med. Hygiene 62:528–30；Trop.Geogr.Med.30:57–62】，然后通过在美国以非洲裔美国人和移民为主的人群中进行病例系列研究【N. Engl.J.Med.316:285–91;Flatbush diabetes. Diabetes 43:741–45; Diabetes44:790–95】以及通过前瞻性登记进行系统纵向评估【J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:5090–98；Diabetes53:645–53；J.Diabetes Complications 20:137–44】而取得进展。KPD现在被分布广泛的各地理区域和种族背景所认可，包括东亚、东南亚和南亚；北美和南美；和欧洲【Am.J.Med.Sci. 310:198–201；Arch. Intern.Med. 157:2098–100；Arch. Intern. Med. 159:2317–22；Am.J.Med.101:19–24；Endocr. Pract. 14:442–46；Schweiz.Med. Wochenschr. 130:576–82；Diabet. Med. 21:920–23；J. Diabetes Complications 31:1401–7；DiabetesCare 23:335–38；Diabetes Res. Clin. Pract. 85:e8–e11】。 目前所应用的ADA分类系统中，1型糖尿病的特征是胰腺β细胞的自身免疫性破坏，导致绝对的胰岛素缺乏。免疫介导的糖尿病标志物包括GAD抗体和抗IA-2抗体。表现为DKA(胰岛绝对缺乏)的患者中，缺乏自身抗体者称为“特发性1型”或“1b型”，后者包括有2型糖尿病临床表现的患者，其中部分可能成为非依赖胰岛素。 贝勒医学院和华盛顿大学的一个合作小组开发并验证了一种精确的分类方案，该方案使用定量指标来定义不同的表型。这些指标揭示了KPD形式背后的特定病因机制【J. Clin. Endocrinol. Metab.88:5090–98】。基于前瞻性数据的多变量分析，Aβ分类方案使用自身抗体阳性或阴性(A+或A –)以及存在或不存在β细胞功能储备(β+或β–)的循证临界值【DiabetesCare 29:2575–79】来定义四个KPD亚组:
在美国城市多民族人口中，出现DKA症状的成人分组频率为【J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:5090–98】：
β-型KPD病患者体瘦，完全依赖胰岛素，早发糖尿病【J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:5090–98】。a+β–KPD是自身免疫性T1D的同义词。A–β–KPD的临床表型类似于A+β–的临床表型，但患者缺乏胰岛自身免疫的证据（缺乏胰岛自身抗体以及T1D的人白细胞抗原(HLA)风险等位基因频率低）【J. Clin. Endocrinol. Metab.88:5090–98】。使用这些标准而不是简单地将其归类为T1D来识别A–β–KPD患者的启发性意义在于，大约四分之一的患者在HNF-1α和PDX-1(胰腺-十二指肠同源盒-1)中具有编码β细胞发育关键转录因子的潜在致病性变体【Diabetes Care 32:873–77】。另有四分之一的A–β–KPD患者存在由细胞(T细胞)应答而非体液(B细胞)应答介导的隐匿性胰岛自身免疫【Diabetes Care 36:4098–103】。 β+型KPD病患者为超重/肥胖，伴糖尿病晚期发生和大量β细胞功能储备【J. Clin. Endocrinol. Metab.88:5090–98】。a–β+KPD病患者在大多数临床特征上类似于T2D病患者，在DKA表现上存在显著差异。他们可以在DKA指数（首次）发生后1-2个月内停止胰岛素治疗，因为他们有大量的β细胞功能储备；他们保持非依赖于胰岛素，延续数年可口服药物获得良好血糖控制。a–β+KPD病是KPD最大的亚型，近年来在世界不同地区【Am.J.Med.Sci.310:198–201】和儿童【Pediatr. Diabetes 14:333–40】中均有报告。前瞻性自然历史研究揭示了两个结果；大约有一半的A–β+KPD患者多年来具有极好的持续β细胞功能，而另一半患者在DKA指数发生后短暂的胰岛素非依赖期后经历进行性β细胞功能下降和胰岛素依赖性再现(Metabolism 59:1448–55)。多变量分析显示，后一组(表示为“激惹/provoked” A–β+ KPD)会有未识别的应激因素与指数DKA发生相关；而前者（“非激惹/unprovoked” A–β+ KPD）会在无应激因素的情况下发生DKA。非激惹A–β+ KPD是一种独特的综合征，其特征为晚发型、男性占优势、肥胖、糖尿病初始诊断时为DKA，以及缺乏HLA II类T1D易感性等位基因或T细胞对胰岛自身抗原的反应性(Diabetes Care 36:4098–103; Metabolism 59:1448–55)。这些患者存在氨基酸代谢缺陷，包括支链氨基酸代谢途径和精氨酸/瓜氨酸/谷氨酰胺代谢循环【Diabetes62:912–22】。BCAA缺陷表现为生酮氨基酸亮氨酸的加速分解代谢伴相关的三羧酸循环添补反应（anaplerosis）损害，以及酮氧化和脂肪酸能量利用受损【Diabetes 62:912–22】。总之，这些因素会导致发生酮症的倾向。精氨酸代谢缺陷表现为细胞内精氨酸利用率降低，导致胰岛素分泌受损，从而在高血糖危象期间无法维持足够的胰岛素分泌【J. Nutr. 148:185–93】。 A+β+ KPD患者有一种独特的、迟发型、缓慢发展的T1D形式，常常伴有变异型、表位特异性GAD65-Ab 【J. Clin. Endocrinol. Metab.92:462–67】，以及高危和保护性T1D HLA类等位基因的共表达【J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:5090–98】。 糖尿病亚分类的机器学习方法 如上所述，几个小组使用机器学习(如通过聚类方法)和数据分析技术，从患者中观察到的一系列表现中，揭示更精确的糖尿病表型。研究者从T2D和T1D的角度探讨了这一挑战。 Alqvist等【Lancet Diabetes Endocrinol. 6:361–69】通过对9000名瑞典新发糖尿病患者的临床数据进行无监督分层聚类分析，剖析了T2D病的异质性。该分析由六个常用于定义糖尿病类型的变量驱动:胰岛自身抗体谷氨酸脱羧酶GAD65-Ab、诊断时年龄、身体质量指数以及胰岛素敏感性和胰岛素分泌指标。他们确定了五个界限清楚的T2D聚类，每个聚类都具有与糖尿病并发症风险和潜在病理生理学相关的独特特征。这些群集命名为：
值得注意的是，这些聚类的定义是基于诊断时收集的指标，并与多年来的血糖、并发症和治疗进展相关。随着时间的推移，SAID组和SIDD组患者的血糖控制最差，在最短的时间内出现胰岛素依赖。SIRD患者常发展为糖尿病肾病，并以最快的速度进展为慢性肾病。与其他组群的血糖控制相比，SIRD组群的血糖控制没有显著差异，这表明该分组的高血糖与肾小球疾病没有直接关系。除血糖控制外，这些患者可能需要早期肾保护性治疗(如使用血管紧张素转换酶抑制剂药物治疗)。对导致T2D风险增加的风险等位基因进行的有限分析表明，SIRD可能在遗传上不同于其他形式的T2D，并且SAID与T1D和LADA重叠。 Udler等【PLOS Med. 15:e1002654】引入了一个遗传基础和机制要素，通过聚类分析来定义T2D亚型，使用了来自众多T2D队列的全基因组关联研究的94个独立T2D遗传变异体和47个糖尿病相关性状。他们分析了> 17，000名T2D病患者，他们的贝叶斯方法(非负矩阵分解)允许将给定遗传位点的成员资格分配给由变异性状关联定义的多个聚类。与Alqvist等相似【Lancet Diabetes Endocrinol.6:361–69】，这些研究者确定了五个不同的T2D聚类:两个与胰岛素缺乏相关，三个与胰岛素抵抗相关。簇中差异富集了组织特异性的基因表达遗传调节因子(增强子和启动子)。 递归分割法(Recursive partitioning approaches，分层聚类分析的变体)已用于识别在糖尿病诊断前具有与T1D自身免疫相关的生物标志物的儿童和成人人群。这些方法确定了有自身免疫性T1D风险的人群亚群，这些人群具有显著不同的进展途径和风险。一项研究调查了T1DTrialNet预防途径(TNPTP)研究中的三个队列。目标是确定预测从单个胰岛自身抗体进展为多种自身抗体、从血糖异常进展为多种自身抗体阳性以及从血糖异常进展为临床T1D的因素【Diabetes Care 39:1036–44】。该模型指定的预后因素变量包括年龄、身体质量指数Z评分以及一系列胰岛自身抗体检测的血糖参数和定量滴度范围。结果描述了低、中、高风险组，每个组的疾病进展风险均相同。 在另一项使用TEDDY (年轻人糖尿病的环境决定因素/ The Environmental Determinants ofDiabetes in the Young)纵向数据的研究中，同一组结合基因型和表型患者特征，定义了不同的T1D发育途径【Diabetes Care 42:1051–60】。数据包括本队列中随访的> 8，500名新生儿的HLA-DR高危基因型和单核苷酸多态性(SNPs)，至少有6年的表型数据。明确了以胰岛自身免疫的开始和随后发生临床糖尿病的风险区分的亚群。研究者通过证明与从自身免疫进展为糖尿病相比，不同因素与自身免疫的启动相关，从而细化了亚群。TEDDY项目中正在进行的研究，将确定与疾病相关SNPs和遗传模式相关的不同T1D自身抗体的发病、发病率和轨迹。这些数据与对环境暴露的详细探索相结合，可帮助临床医生根据发病机制更好地表征所谓的T1D患者的不同人群。 非典型糖尿病 如上所述，对不同罕见病因的糖尿病类型进行分类，有助于设计新的诊断方法，并证明未能明确鉴别的T1D或T2D发生的分子机制。因此，拓展糖尿病分类方法的一个选择是识别具有罕见或非典型疾病形式的患者，分离其病理生理学或独特特征，并使用聚类方法在个体患者或家庭中定义临床相关亚组。 这种方法的概念基础是，非典型糖尿病既包括罕见的遗传综合征，也包括T1D和T2D两个定义不明确的极点之间的疾病谱内表型的不同形式的糖尿病聚类(图1)。由于缺乏病因信息，某些形式的非典型糖尿病当前会根据某些特征(早发、胰岛素需求、酮症倾向与晚发、口服药物反应和代谢综合征)纳入T1D或T2D诊断。将非典型形式从不明显的极性类别中分离出来的过程，对于揭示它们的自然历史、新机制和靶向治疗至关重要。与电磁光谱进行类比，电磁光谱具有有限范围的独特可见波长和大范围的需要特殊检测工具的波长，糖尿病谱具有一些可辨别和描述的非典型糖尿病形式，例如，LADA、青年潜伏性自身免疫性糖尿病、单基因糖尿病、青年酮症抵抗糖尿病和KPD病【Diabetes Care 43:S14–S31；J. Clin.Endocrinol. Metab. 88:5090–98；Ann. Clin. Biochem. 50:403–15；Diabetes 54(Suppl. 2):S68–72；Diabetes Care33:2062–64；Indian J. Physiol. Pharmacol. 38:289–93】。 图1糖尿病表型谱
基于基因的病理因素符合这一疾病谱，包括单基因糖尿病(如MODY)，和与细胞核(如POLG、OPA1)和线粒体(m.3243A>G，m.8296A>G)基因组中核苷酸变体相关的线粒体疾病。理论上，包含独特线粒体DNA单倍型群的常见多态性与某些人群中的糖尿病风险相关，可能代表不同的疾病亚组。识别这些非典型亚组的系统努力已经证明在将分子诊断转化为个性化治疗方面的早期成功，例如使用口服磺脲类药物治疗HNF1α变体(MODY3)或HNF4α变体(MODY1)【Diabetologia 60:769–77；Ann. Clin. Biochem. 50:403–15】。 在糖尿病谱的多个分布位置捕获已定义和未定义非典型综合征的糖尿病患者亚组，将为揭示导致高血糖及其并发症的常见糖尿病终点的多种途径奠定基础。一种识别和定义整个糖尿病谱中的非典型糖尿病聚类和综合征的综合方法，还将更系统揭示传统T1D和T2D分类的机制和治疗目标。除临床观察外，还开发了一些工具来区分经典的T1D或T2D与潜在的新型非典型糖尿病。埃克塞特（Exeter）大学研究人员开发的T1D遗传风险评分(GRS/ genetic risk score)是最有效的工具【Diabetes Care 39:337–44】。该GRS综合了30种T1D相关的遗传风险变体。区分成人和青年T1D与T2D病以及区分T1D与单基因糖尿病具有高度的鉴别能力【Diabetes 65:2094–99】。该小组最近的一项修改纳入额外的HLA等位基因及其相互作用，生成了一个由67个SNPs组成的panel，在区分T1D与T2D病方面略好于最初的版本，在界定极早发性糖尿病患者的T1D方面也明显更准确【Diabetes Care 42:200–7】。由于问题中的变体主要来自对欧洲人群的研究，因此正在开发针对各种族/民族的GRS。非洲血统特异性GRS与Exeter·GRS的不同之处在于HLA单倍型等位基因，并且非HLA位点的范围更为有限。这种改良的GRS已被证明与非洲血统儿童中经自身抗体证实的T1D高度相关【Diabetes Care 42:406–15】。从实际角度看，这些评分可通过其预测价值帮助管理难以分类的糖尿病患者。它们的使用还可预测T1D患者亲属的糖尿病发生【Diabetes Care 41:1887–94】，从而限制可能迅速(在< 3年内)进展为胰岛素依赖的新诊断成人患者【Diabetes Care 39:337–44】。 尽管有此类遗传工具，非典型糖尿病综合征的遗传病因中可能存在的高度可变性，使得其识别具有挑战性。在某些综合征的情况下，糖尿病的原因可以精确到核基因组或线粒体基因组中的一些特定变异。这些病例可以在诊所进行标记，然后将患者送往医院进行广泛的基因检测。在更复杂的病例中，如“非激惹”A–β+KPD，遗传学对总体表型的贡献相对较小。在这些情况下，更难评估的表观遗传学和环境可能在表型表现中起主要作用。表1显示目前定义的罕见和非典型糖尿病综合征，但通常需要根据临床特征进行分组。这些综合征可作为发现独特病理生理机制的起点，并有助于糖尿病的再分类。 表1 按照表型亚组对罕见和 非典型糖尿病的潜在分类
对大量非典型糖尿病患者数据的生物信息学分析有助于辨别各种形式的非典型糖尿病，但一个固有的局限性是非典型糖尿病患者队列通常很小，数量也很少。目前正在尝试在T2D患病率较高的某些地区和某些族裔患者队列中识别和聚集非典型糖尿病患者。方法是手动识别不符合T1D或T2D常规标准的患者，然后使用机器学习程序，利用瘦体质、胰岛自身抗体、发病年龄、胰岛素依赖和C肽水平等变量进行过滤，然后使用稳健的空间聚类算法。将需要在更大和更具地域和种族多样性的群体中验证这一方法和类似方法，以便确定非典型形式糖尿病的真实患病率。这是罕见/非典型糖尿病网络(RADIANT/ the Rare and Atypical Diabetes Network)的一个目标，该网络是一个由美国国立卫生研究院资助的多中心合作项目，将于2020年末启动。此类研究代表了新的、病因学上离散形式的糖尿病的发现和分类过程中的重要一步。 结论 糖尿病领域在剖析该疾病的复杂病理生理学方面取得了长足进步，使其易于接受用于诊断和治疗的精准医学。越来越多的非典型糖尿病的识别和诊断将提供有价值的数据，可用于进一步细化分类算法和风险评分。医学遗传学、分子生物学、代谢组学、机器学习和生物信息学的进展为识别因不同病因和病理生理途径而患有糖尿病的个体打开了可能性。随着临床检测的进步以及对基于潜在病理生理学的更精确分类的理解，临床医生将能够实现本研究的最终目标，为患者的特定类型糖尿病提供更有效、更有针对性的治疗。 全文约11000字 陈康 2022-05-19 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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