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最新研究数据表明，在世界范围内，实体肿瘤是男性和女性癌症死亡的主要原因，分别占 94.4% 和 96.8%。尽管近年来肿瘤治疗的研究进展很快，但是恶性实体肿瘤仍然是一种严重威胁人类生命与健康的重大疾病。传统的化疗和放疗仅对部分肿瘤有效，且毒性较大。随着对分子生物学和免疫系统之间相互作用的不断了解，人们发现靶向及免疫治疗可能成为一种有希望的治疗方式。近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。而细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域，之前无癌家园往期的文章经常提及的是CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。而今天要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。 88%的患者肿瘤缩小，新型实体瘤TCR-T疗法疗效惊艳！
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。与CAR-T疗法取得了卓越的成绩相比，TCR-T疗法可能不被大众所熟知，但是在治疗实体瘤方面，TCR-T细胞疗法可能比CAR-T疗法更有优势。TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。 近期，TCR-T疗法在实体瘤领域内的临床研究开展的可谓是如火如荼。当地时间2022年5月18日，致力于开发T细胞免疫疗法的Immatics公司宣布其研发的新型TCR-T细胞疗法IMA203联合nivolumab(Opdivo，O药)治疗实体瘤完成首例患者给药。这款新型TCR-T疗法IMA203是基于该公司特有的ACTengine®平台打造，靶向黑色素瘤中优先表达抗原（PRAME），PRAME在多种实体瘤中高度且均匀表达。
ACTengine®平台介绍（图源Immatics官网） 其实要说起这款自体TCR细胞疗法IMA203，早在2021年11月13日举行的癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，其公司就公布过IMA203在多种实体肿瘤中开展的Ia期临床试验中获得积极的中期数据。此次公布的临床数据可谓是格外惊艳！ 截止到2021年10月5日，18 例患者接受了剂量水平1（DL1）至剂量水平4（DL4）的IMA203 T细胞治疗。所有患者都进行了强化预处理，既往全身治疗的中位线数为4。 根据RECIST 1.1标准对16例患者进行肿瘤反应分析，在数据截断时至少进行了一次治疗后肿瘤评估。所有16例患者接受DL1至DL3，总剂量低于10亿个总转导细胞。对于其余2例患者，第一次肿瘤反应评估仍在等待中。 此前其它TCR-T细胞疗法的研究显示，输入患者的T细胞数量需要达到10亿个以上才能产生抗癌活性，而DL1至DL3的剂量均低于10亿个T细胞。这意味着在优化的用药剂量下，该疗法可能显示更好的抗癌活性。 试验结果显示，疾病控制率（DCR）高达94%，88%的患者肿瘤缩小。总客观缓解率（ORR）达到50%；所有患者均在输注IMA203 T细胞后6周内出现反应。 所有反应均发生在DL1以上，DL2剂量组的客观缓解率为60%，DL3剂量组为67%。在接受高达5.9亿总转导细胞的DL2和DL3治疗的13例患者中有8例（62%）达到部分缓解（PR）。在数据截止时，随后的评估影像中确认了2例滑膜肉瘤患者和1例葡萄膜黑色素瘤患者达到部分缓解。 在滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和头颈癌患者中均观察到抗肿瘤活性。具体疗效如下：
此次的IMA203联合O药的临床试验预计将在18例患有不同类型实体瘤的患者中进行，让我们共同期待这款新型组合能够带来更多的惊艳效果吧！
国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力
我国是肝癌高发及死亡大国，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。不仅具有高死亡率，而且早期肝癌极难发现。9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。中晚期肝癌患者一般已经不具有手术移植的价值，而细胞免疫治疗方式能够帮助患者提升机体免疫力，同时对于肿瘤细胞存在极强的杀伤力，对于恶性肿瘤属于一种新的治疗方式。作为继手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，近年来细胞免疫疗法在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”！尤其是国内有多款TCR-T细胞疗法获批临床，主攻中晚期肝癌领域！2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。 
▲ 图片来源：CDE官网 2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。
▲ 图片来源：CDE官网 小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。
晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解！
早在2020年国际肝病大会（ILC）上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解（CR）的表现，其余参与者的甲胎蛋白（AFP）也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态！其他患者（队列1、队列2）最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开！ 相关文章：肝癌术后五年复发率高达70%，一切了之就万事大吉？预防复发还需多管齐下！ 疾病控制率达60%，FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！ 我国的肝癌患者比较特殊，据统计，约80%的肝癌患者都有乙肝及肝硬化的背景。全球每年与乙肝病毒感染相关的肝细胞癌(HCC)患者有超42万例。而现有的肝癌治疗方法非常有限，针对大多数晚期肝癌患者，TCR-T疗法的研发一直从未松懈！2021年12月24日，FDA授予LioCyx-M004(Lion TCR)快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。
该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月 该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。研究人员表示，T细胞治疗领域充满希望，通过快速通道、孤儿药等加速程序，将大大加快创新疗法的研发速度，有望推动这一创新TCR-T细胞疗法早日获批。全球首款双特异性TCR-T疗法获得FDA批准上市，剑指实体瘤！
今年对于TCR-T来说可谓是具有意义的一年，在年初就迎来了“开门红”！2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA导向的CD3-T细胞接合剂。可喜可贺的是，Kimmtrak的获批成就了多个“第一”，成为具有里程碑意义的重大突破！2. 第一个获批FDA监管批准的治疗实体瘤的双特异性T细胞接合器；3. 第一个也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。在2021年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究数据，疗效十分亮眼！ 在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前称为ADP-A2M4），在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。 共纳入45例晚期转移性滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的条件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治疗。这些中位年龄为43岁的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受过3次全身治疗。 （注：其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率。） 在数据截止时，25例患者可评估初步疗效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者随访不足。 结果显示：在25名可评估患者中，afami-cel总缓解率为40%（10/25）。其中2例完全缓解（CR）、8例部分缓解(PR)、11例疾病稳定（SD）和4例疾病进展（PD），疾病控制率为84%（21/25）。10例应答者中有9例在数据截止时有持续应答！ 这些初步数据表明afami-cel在大量预处理的患者中有效且耐受性良好。在广泛的 MAGE-A4 抗原水平上报告了客观反应，并观察到了深度反应，最初的耐用性数据令人鼓舞。 2020年ASCO大会上还公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒（HPV）相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。
E7 TCR-T细胞治疗过程 此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中（主要有头颈鳞癌和宫颈癌），部分缓解（PR）6例，另外4例达到了疾病稳定（SD）。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。
对于经多线治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。
12例患者特征及疗效 患者为一名49岁的老年女性，外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。
患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果 2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。 该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。 结果显示，38例患者的客观缓解率（ORR）为23.7%，疾病控制率（DCR）为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%；头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。 其中，本次试验可评估的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）为43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。 目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。典型病例 一名67岁的老年男性，有4年的滑膜肉瘤患病史，心包复发，既往采用减瘤术和异环磷酰胺治疗，MAGE-A4高表达。输了9.95×109的TCT细胞产品。基线扫描显示很高的疾病负担155mm，疾病在心包和肝脏。输液后扫描，在第12周时，靶向的肿瘤病灶大程度减少了45%。骨髓异常综合征方面在一段时间后继续减少了71%，由于新的不明靶向的病灶的出现，在第24周时发生了疾病进展。
在多发性骨髓瘤的 TCR-T 临床研究中，Ｒapoport 等研究学者将NY-ESO-1 癌睾丸抗原特异性的TCR基因转导入自体T细胞，用于治疗多发性骨髓瘤患者。 结果显示，70%（14/20）患者的病情得到接近完全缓解（nCR）或者完全缓解（CR），其他有2例患者病情达到 部分缓解（PR），1例患者病情稳定（stable disease，SD），1 例患者发生疾病进展（PD）。 在食管癌的 TCR-T 临床研究中，Kageyama等研究学者将MAGE-A4 作为靶抗原的TCR 基因转导入T细胞，用于治疗10 例食管癌患者。 研究结果显示，其中3例患者存活时间超过 27 个月，7 例患者在治疗2个月内发生疾病进展（PD），但未观察到任何治疗相关性不良反应。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，天科雅生物已启动其TCR-T疗法TC-E202注射液治疗HPV16阳性宫颈癌1期临床研究，主要目的是在HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌患者中，评价TC-E202注射液治疗的安全性和耐受性。
▲ 图片来源：CDE官网 TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。本文为无癌家园原创，转载需授权 参考文献 1.https://www./article/releases/immatics-announces-first-patient-treated-with-actengine-ima203-tcr-t-in-combination-with-checkpoint-inhibitor-opdivo-nivolumab-in-patients-with-advanced-solid-tumors/
2.https://www./news-release/2021/11/09/2330306/0/en/Immatics-Reports-Clinical-Responses-across-Multiple-Solid-Tumor-Types-in-Ongoing-ACTengine-IMA203-Phase-1a-Trial-Targeting-PRAME.html
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