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众所周知，抑酸药物是反流性食管炎（RE）患者重要且首选的治疗方案。从最早的 H2 受体拮抗剂（H2RA），到质子泵抑制剂（PPI），再到钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）类药物， 抑酸药物已经历了三个不同时代。 富马酸伏诺拉生片（以下简称伏诺拉生）是国内首个获批 RE 初始治疗和维持治疗适应症的 P-CAB。该类药物的问世为治疗 RE，改善患者生活质量带来了全新的体验。 那么，P-CAB 的抑酸原理是什么？ 如何评价 P-CAB 的抑酸效果？ 让我们一起来看看！ 01 P-CAB 的抑酸原理 药物结构：P-CAB 伏诺拉生母核结构为吡咯类衍生物[1]，在结构上明显区别于 PPI 类药物。 作用机制：伏诺拉生通过离子键和氢键与 K+ 竞争质子泵上的结合位点，通过可逆性方式结合[1]。 结合的质子泵：伏诺拉生能够同时结合静息泵和活性泵[2]，这可以大大地削弱在治疗间歇期，因为静息泵重新进入到分泌膜中转化成活性泵对抑酸作用产生的抵消。这也是伏诺拉生在给药的第一天即能快速达到最大抑酸效果，以及对夜间酸分泌的良好作用的原因之一。 达峰时间（Tmax）：1.5～2 h[3-4]。 静电屏障：伏诺拉生对质子泵 TM1 和 TM2 间环上的 asp137 和 asn138 还起着静电屏障的作用，阻止伏诺拉生的磺酰氧基退回分泌小管管腔中[2]，从而延迟其从质子泵上解离，使抑酸作用持久。 膜通透性：伏诺拉生为碱性化合物，侧链氨基部分 pKa 9.31：在 pH 值为 7.4 的环境中（与血浆 pH 值相似）细胞膜通透性好，可快速通过分泌小管膜[5]。 溶解性：伏诺拉生在 pH 值较宽的范围内能迅速溶解，保持良好的溶解性能[5]。 半抑制浓度（IC50）：0.019 μM[6]。若产生同样的抑制效果，IC50 值越高，则代表与 H+/K+-ATP 酶的结合需要的浓度越高。已知抑制钾离子通道和 Na+/K+-ATP 酶的 IC50 分别为 4.8 μg/ml 和超过 10,000 nmol/L（pH 7.5），是抑制 H+/K+-ATP 酶 IC50 的 500 多倍。因此，治疗剂量的伏诺拉生不会对钾通道产生阻断作用，其只是以钾离子竞争的方式与 H+/K+-ATP 酶结合的抑酸药物。 酸活化药物：否。伏诺拉生无需餐前服用[5]，可以在一天中任意时间服用。 半衰期：半衰期长（～7.7 h）[5]。可以有效控制 RE 患者的夜间症状。 酸性解离常数（PKa）：9.3[5]。更高的 pKa 值使伏诺拉生一旦暴露在酸环境中，便能够立即发生离子化并迅速聚集在酸性分泌小管中，离子型浓度是非离子型的一亿倍，从而抑制胃酸分泌。 酸稳定性：酸环境中稳定[5]。不需要制成肠溶制剂，伏诺拉生在胃酸环境中（pH 1～2），至少可以稳定存在 8 h；使伏诺拉生在胃分泌小管的酸性环境中能持续抑制胃酸分泌。 02 P-CAB 治疗 RE 的抑酸效果如何？ RE 作为胃食管反流病（GERD）中较为严重的一种类型，内镜下通常表现为食管远端黏膜破损，即食管糜烂和（或）食管溃疡。因此，症状缓解、黏膜愈合、预防复发均是 RE 的重要治疗目标。 RE 治疗的最佳抑酸水平和时限是 pH ＞ 4，持续 18 小时以上[7]。因此，在评价 RE 达标治疗时，胃内 pH 4 HTR（pH > 4 Holding time ratio，即 pH > 4 的持续时间占比）成为了临床最常用的一个客观指标，已被证明与 RE 的初始治疗目标相关[8]。根据数据模型推算，24 h 胃内 pH 4 HTR ≥ 90% 4 周后或 24 h pH 4 HTR ≥ 75% 8 周后，愈合率预计达 100%[4]。 但目前，大量研究显示，采用 PPI 治疗，24 h 胃内 pH > 4 的 HTR 均不能达到 75%[9-12]。 一项来自韩国的随机、双盲的临床试验数据显示，目前用于 RE 患者初始治疗的 P-CAB 替戈拉生 50mg QD 第一天胃内 24 h pH 4 HTR 为48.9%[13]。 而伏诺拉生 20mg QD 第一天即可使胃内 24 h pH 4 HTR > 75%[3]。 由以上可知，抑酸药物的抑酸效果与多方面的因素相关，例如半衰期，pKa，药物富集浓度，Tmax 等。只有综合这些因素，才能够更全面的评价抑酸药物的效果，为患者带来更优的治疗效果。 文末小调研 声明：本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本站对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，武田不承担相关责任。 审批码：VV-MEDMAT-68298，批准日期：2022 年 5 月 内容策划：马腾 内容审核：孙楠 |
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