文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(3) : 238-247 作者：李柱一 常婷
重症肌无力主要是由乙酰胆碱受体抗体介导的获得性神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，临床表现为全身骨骼肌收缩无力。疾病早期眼外肌受累可出现眼睑下垂、复视等症状，易被误诊为眼科疾病，当出现咽喉肌、四肢肌无力时更需与多种疾病鉴别，临床存在一定程度的漏诊、误诊。文中概述了重症肌无力的流行病学、病因及发病机制、临床表现、分型、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗进展等内容，供临床及神经专科医生参考。重症肌无力（myasthenia gravis，MG）主要是由乙酰胆碱受体抗体介导的一种获得性神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的器官特异性自身免疫性疾病。本病主要累及NMJ突触后膜的乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR），临床表现为全身骨骼肌波动性无力与易疲劳，活动后加重，休息后好转。MG发病率较低，近80%的患者以单纯眼肌症状起病，早期易漏诊、误诊。2015年，中华医学会神经病学分会神经免疫学组组织专家，撰写了《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》［1］，对规范MG的诊断与治疗起到了重要的推动作用。2020年，中国免疫学会神经免疫分会基于近年来国内外MG领域取得的最新成果，参考相关国际指南，结合我国实际情况，在2015版MG诊治指南的基础上更新修订了《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》［2］。新版指南在MG分型、亚组分类、治疗目标等方面进行了新的定义；基于胸腺切除治疗MG的临床试验和利妥昔单抗、依库珠单抗等靶向生物治疗应用取得的循证医学证据提出了新的治疗建议，为我国MG临床实践提供了实用的指导方案。
一、流行病学 MG的全球患病率约为15~25/10万，发病率为0.4~1.0/10万［3, 4］。MG在各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）构成第3个发病高峰。JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化［5, 6］。2020年，中国MG的发病率、死亡率和经济负担首次发布，该研究以国家卫生健康委员会医院质量监测系统数据库为基础，覆盖全国31个省市1 665家收治MG患者的医院。研究发现：中国MG发病率为0.68/10万，70~74岁年龄组人群发病率最高。女性发病率为0.76/10万，男性为0.60/10万。住院病死率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。成人及儿童合并胸腺瘤比例分别为26.5%和7.1%，其中63.7%的患者接受了胸腺切除手术。平均住院日为8 d，住院费用中位数为6 859元，医保覆盖率为67.4%［7］。
二、病因和发病机制 自身免疫功能紊乱与MG发病密切相关，自身反应性B细胞及AChR抗体在MG发病中发挥着重要作用。AChR抗体与突触后膜AChR结合后可激活补体，形成膜攻复合物，导致AChR破坏，NMJ传导障碍，不能产生足够的终板电位引发肌肉收缩。除体液免疫之外，细胞免疫也参与了MG的发病，病理性自身抗体的产生离不开CD4+辅助T（T helper，Th）细胞的辅助。在不同转录因子的作用下，CD4+Th细胞可分化为不同细胞亚群，分泌促炎性及抑炎性细胞因子，从而发挥不同功能。研究发现：MG外周血中促炎性Th细胞亚群增多，如Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞和滤泡辅助T（T follicular helper，Tfh）细胞，而抑炎性调节T细胞（regulatory T cells）减少，从而造成B细胞过度活化产生病理性自身抗体。然而，引起MG免疫应答的始动环节仍不清楚。由于几乎所有的MG患者都合并胸腺异常，80%的患者合并胸腺体积增大、淋巴滤泡增生等，10%~20%的患者合并胸腺瘤。胸腺切除可使大部分患者的症状得到改善，故推测胸腺有可能是诱发异常免疫应答的始动部位。研究发现：MG增生胸腺组织中存在B淋巴细胞致敏所需的基本环境，即胸腺上皮细胞及肌样细胞可表达完整的自身抗原AChR，专职的抗原递呈细胞-树突状细胞（dendritic cell）、Tfh和B细胞共同形成异位生发中心，胸腺增生可能触发针对AChR的异常免疫应答，导致患者T、B细胞的激活，从而出现肌无力症状［8, 9］。除了AChR抗体之外，MG患者血清中还可检测出多种针对NMJ突触后膜组分的自身抗体，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）等抗体，这些病理性自身抗体可通过干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递而致病。 三、临床表现 全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和（或）双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于50%~80%以上的MG患者；面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容；咀嚼肌受累可致咀嚼困难；咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等；颈肌受累可出现抬头困难或不能；肢体无力以近端为主，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常；呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌肉无力常从一组肌群开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，累及呼吸肌，需要机械通气，称为肌无力危象。
四、临床分型 （一）美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）临床分型［10］ 旨在评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后（表1）。疾病严重程度可根据定量MG评分（Quantitative MG Score，QMGS）评估（表2）。MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义［11, 12］。1. 眼肌型MG（ocular MG，OMG）：为MGFA Ⅰ型，可发生于任何年龄阶段。我国儿童及青少年以OMG为主，很少向全身型转化。成人OMG患者则容易在眼肌症状出现2年内向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23%~31%，低于西方人群（50%~80%）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）结果、AChR抗体阳性，病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗可能减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解［13］。2.AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：AChR- GMG患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；依据发病年龄可分为早发型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚发型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略多于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略多于女性，胸腺萎缩多见。3. MuSK-MG：大约在1%~4%的MG患者血清中可检测到MuSK抗体。MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG通常不伴胸腺异常，胸腺切除术不能获益。4. LRP4-MG：在7%~33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。关于LRP4-MG报道较少，不同研究对其临床特征的描述差异较大。近期一项研究纳入了181例AChR、MuSK抗体阴性MG，从中检出了24例LRP4-MG，发现此类患者多合并Agrin抗体，以GMG为主，且病情较抗体阴性患者更重，但对常规免疫治疗均反应良好。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。5. 抗体阴性MG：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG。6. 胸腺瘤相关MG：约占MG患者的10%~15%，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。
五、辅助检查 （一）药理学检查 甲硫酸新斯的明试验：成人肌内注射甲硫酸新斯的明1.0~1.5 mg，同时予以阿托品0.5 mg肌内注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02~0.04 mg/kg，最大用药剂量不超1.0 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10分钟记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%。相对评分≤25%为阴性，25%~60%为可疑阳性，≥60%为阳性。1. RNS：采用低频（2~3 Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP）。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3 s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10%以上为阳性，称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12~18 h后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30~50 Hz）或者大力收缩后10 s观察CMAP波幅变化，递增100%以上为异常，称为波幅递增，为前膜病变较为典型的电生理特征。2. 单纤维肌电图（single fiber electromyography，SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，MG患者间隔时间延长。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。MG相关抗体对诊断具有特征性意义。约50%~60%的OMG、85%~90%的GMG血清中可检测到AChR抗体，抗体水平与临床症状的严重程度并不完全一致。在10%~20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体；7%~33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。约80%的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺的方法，胸腺瘤检出率可达94%；MRI有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描。MG患者可合并多种自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病、类风湿关节炎、干燥综合征等［14］。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体。
六、诊断与鉴别诊断 （一）诊断依据 在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，药理学检查、电生理检查及血清抗AChR等抗体检测满足一项异常即可诊断，同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类。根据发病症状的不同，OMG和GMG需分别与多种疾病鉴别［15］。1.OMG的鉴别诊断：（1）眼睑痉挛：发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。（2）Miller-Fisher综合征：属于吉兰-巴雷综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查提示：神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗四唾液酸神经节苷脂GQ1b抗体或抗三唾液酸神经节苷脂GT1a抗体。（3）脑干病变：包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。（4）脑神经麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）：一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。2.GMG的鉴别诊断：（1）Lambert-Eaton 肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）：是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较为少见。RNS：低频刺激（2~3 Hz）出现CMAP波幅递减大于10%；高频刺激（30~50 Hz）或者大力收缩后10 s CMAP波幅递增大于60%或100%。血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现Y染色体性别决定区相关高迁移率超家族1（SRY-like high-mobility group superfamily of developmental transcription factors，SOX-1）抗体阳性［16, 17］。（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：尤其需与MuSK-MG相鉴别，特别是以延髓症状为主的进行性延髓麻痹。进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。（3）肉毒中毒：由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。（4）吉兰-巴雷综合征：为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力、感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型吉兰-巴雷综合征（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易被误诊为MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史，体检可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，抗GQ1b抗体也可呈阳性。（5）炎性肌病：为多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活组织检查有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。
七、治疗 1.治疗目标：依据MGFA对MG干预后状态（postintervention status）的分级（表3），达到微小状态（minimal manifestation status）或更好状态，且治疗不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）≤1级［19］。2.治疗相关定义：（1）微小状态：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。（2）CTCAE 1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。（3）危象前状态（impending myasthenic crisis）：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。（4）肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为Ⅴ型。（5）难治性MG（refractory MG）：目前尚无统一标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的不良反应或存在免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）或者血浆置换以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象［20, 21］。1.症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60 mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3~4次/d，全天最大剂量不超过480 mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的不良反应包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。2.非特异性免疫抑制治疗：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、环磷酰胺等。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量过程中可减少病情波动。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验、药物的可及性及不良反应，力争做到个体化治疗。（1）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70%~80%的患者症状得到明显改善，75%的轻-中度MG患者对20 mg泼尼松即有良好反应。用法用量（醋酸泼尼松为例）：以20 mg/d作为起始剂量，每5~7天递增10 mg，至目标剂量。目标剂量为0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，清晨顿服，最大剂量不超过100 mg/d。一般2周内起效，6~8周效果最为显著，达到治疗目标后，维持6~8周后逐渐减量，每2~4周减5~10 mg，至20 mg后每4~8周减5 mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。为了避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40%~50%的患者在服药2~3周内症状可出现一过性加重，特别是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，甚至可能诱发肌无力危象。因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，病情不稳定的患者可先使用IVIG或血浆置换使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双膦酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。（2）硫唑嘌呤（azathioprine）：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。硫唑嘌呤起效较慢，多于服药后3~6个月起效，1~2年后达全效，可使70%~90%的患者症状得到明显改善。使用方法：以50 mg/d小剂量起始，每隔2~4周增加日剂量50 mg，至有效治疗剂量为止（儿童按体重1~2 mg·kg-1·d-1，成人2~3 mg·kg-1·d-1，分2~3次口服）。如无严重和（或）不可耐受的不良反应，可长期服用。主要不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功能损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶表型或基因型检测可预测服用硫唑嘌呤过程中白细胞减少的风险。长期服用硫唑嘌呤，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×109/L，应将硫唑嘌呤减量；若白细胞计数低于3.0×109/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。（3）他克莫司（tacrolimus）：通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂的不良反应或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法：3.0 mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05~0.10 mg·kg-1·d-1。建议：可于服药或者调整药物剂量3~4 d后筛查血药浓度，理想谷浓度为 2~9 ng/ml以上。小样本研究发现：他克莫司谷浓度≥4.8 ng/ml，92%的患者可达到微小状态或更好状态。主要不良反应包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。（4）吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：作用机制同硫唑嘌呤，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到微小状态或更好状态。使用方法：起始剂量0.5~1.0 g/d，分2次口服；维持剂量1.0~1.5 g/d，症状稳定后每年减量不超过500 mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与硫唑嘌呤同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功能，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。（5）环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2和γ干扰素在内的促炎性细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3~6个月起效，用于对激素及硫唑嘌呤疗效差或不能耐受其不良反应的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低AChR抗体滴度，但肾毒性较大。使用方法：2~4 mg·kg-1·d-1口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100~150 ng/ml，并根据浓度调整环孢素剂量。主要不良反应包括肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。（6）环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可改善肌无力症状，并在6~12个月时减少激素剂量。使用方法：成人静脉滴注400~800 mg/周，或100 mg/d，分2次口服，直至总量10~20 g，个别患者需要服用到30 g；儿童按体重3~5 mg·kg-1·d-1分2次口服（不大于100 mg），好转后减量，2 mg·kg-1·d-1。儿童应慎用。不良反应包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。3.靶向免疫治疗：是以免疫细胞、补体、新生儿Fc受体以及细胞因子为靶点的治疗性抗体或拮抗剂。目前研发的靶向免疫治疗药物主要分为以下3类：直接或间接靶向B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）、伊比利珠单抗（inebilizumab）、贝利木单抗（belimumab）及硼替佐米（bortezomib）；靶向抑制补体C5的依库珠单抗（eculizumab）及zilucoplan；靶向新生儿Fc受体（neonatal FcRn receptors，FcRn）、快速耗竭病理性IgG的艾加莫德（efgartigimod）等。临床上用于MG治疗的靶向免疫治疗药物主要包括被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的依库珠单抗、适应证外用药的利妥昔单抗以及2021年12月17日被FDA获批治疗AChR-GMG的艾加莫德。（1）RTX：是人鼠嵌合的靶向CD20选择性清除B细胞的单克隆抗体，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的中重度及难治性全身型MG，特别是MuSK-MG［22, 23, 24, 25］。RTX用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。标准方案：诱导剂量按体表面积375 mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1 g，间隔2周治疗1次，共2次。低剂量方案包括：按体表面积375 mg/m2，间隔2周给药1次，共2次［26, 27, 28］或100+500 mg单次治疗［29, 30］。维持剂量为375~750 mg/m2 体表面积。通常在给药后第4周，外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药［31］。RTX主要不良反应包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。（2）依库珠单抗：为靶向补体级联反应关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的Ⅲ期临床研究（NCT01997229）以及其开放性扩展研究结果显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR-GMG有显著疗效，56%的患者可达到微小状态或药物缓解［32, 33］。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG［34, 35, 36］。（3）艾加莫德：为靶向FcRn的抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗。一项评价艾加莫德治疗GMG有效性和耐受性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT03669588）结果显示：67.7%接受艾加莫德治疗的AChR-GMG患者达到了主要研究终点，即经过MG日常生活活动量表（MG-ADL）测评，患者连续4周的评分改善至少2分，而安慰剂组中的这一数字为29.7%。此外，艾加莫德治疗组中有63.1%的患者经QMGS测评后表现出显著缓解，而安慰剂组中达到同等缓解的患者比例为14.1%。40.0%接受艾加莫德治疗的患者实现了最小症状表现，定义为MG-ADL评分为0（无症状）或1，相比之下，安慰剂组中这一数字为11.1%［37］。艾加莫德于2021年12月17日被FDA批准治疗AChR-GMG。IVIG与血浆置换主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗。IVIG及血浆置换多于使用后5~10 d左右起效，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解，作用可持续2个月左右。为达到持续缓解，可在IVIG及血浆置换起效后同时启动免疫抑制治疗。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。（1）IVIG使用方法：按体重400 mg·kg-1·d-1静脉注射5 d。不良反应包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。（2）血浆置换使用方法：剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14 d内进行3~6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次血浆置换后2 d左右起效，作用可持续1~2个月。不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用；如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。IVIG与血浆置换在严重MG中的疗效相当，注意在使用IVIG治疗后4周内不建议进行血浆置换，可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用血浆置换。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。1. 伴胸腺瘤MG：对合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式［38, 39］。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中。2. 非胸腺瘤OMG：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6%~50%。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位随访时间33.5个月，结果84.6%的患者达到了完全缓解；此外，胸腺切除术可以预防OMG患者继发全身化。一项大型回顾性研究分析了519例OMG患者，以OMG继发全身化为终点，中位随访时间（四分位数）为19（8，50）个月。结果显示胸腺切除术可以降低OMG患者59%的继发全身化风险［40］。3. 非胸腺瘤GMG：对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。一项全球多中心随机对照研究（MGTX）发现，胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用硫唑嘌呤等免疫抑制剂［41, 42］。对MuSK-MG不推荐胸腺切除。胸腺切除起效时间为6~24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除后仍需长期免疫抑制治疗。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非高度怀疑恶性胸腺瘤，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。1. MG合并妊娠：（1）计划妊娠：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠。（2）孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实硫唑嘌呤相对安全，但也有部分专家不推荐妊娠期使用硫唑嘌呤。对妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室［43］。2. 难治性MG：可使用利妥昔单抗、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试进行胸腺切除。3. 危象前状态或肌无力危象：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或血浆置换），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气。一旦出现呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），应及时行气管插管、正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480 mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难。对机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖苷类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、异搏定等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、杜冷丁等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。 八、总结 随着2版重症肌无力诊治指南的推出，国内对于MG的诊治水平有了很大提高，尤其是特异性抗体检测的普及，极大地推动了MG的早期识别与精准诊治。免疫抑制治疗在临床的应用，使绝大部分患者预后得到了显著改善，肌无力危象发生率和病死率明显降低。近年来多种特异性靶向免疫细胞及分子的单克隆抗体或抗体片段在MG完成了Ⅱ、Ⅲ期临床试验，已经或等待被FDA批准上市，开辟了MG治疗的新纪元。RTX在临床上的使用，极大地改善了部分难治性MG患者的临床症状。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中的获益得到了高等级循证医学证据的支持，成为此类患者的治疗选择之一。然而，MG临床表现具有很大异质性，对于免疫机制与临床表型、治疗反应的关系，仍有很多未解决的问题。因此，未来需要建立多中心的临床队列，全面涵盖MG的临床特征以及生物样本信息，基于大数据开发药物疗效预测模型、危象预测模型、OMG继发全身转化预测模型等，精准化、个体化判断不同疾病状态患者的预后。同时基于MG的发病机制，进一步开发出针对不同靶点的新型生物制剂，为MG患者的治疗提供更多治疗选择，造福MG患者。 2.下列哪项不属于Lambert-Eaton 肌无力综合征的特点？A. 四肢近端无力，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤B. 重复神经电刺激提示低频、高频复合肌肉动作电位波幅递减均大于10%3.下列有关MG患者使用糖皮质激素的说法，哪项不正确？A. 治疗MG的一线药物，可使70%~80%的患者症状得到明显改善B. 以20 mg/d作为起始剂量，每5~7 天递增10 mg，至目标剂量C. 目标剂量为按体重0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，清晨顿服，最大剂量不超过100 mg/dD.症状改善后应迅速减停糖皮质激素，避免激素不良反应5.MG患者发生肺部细菌感染，可以使用下列哪一类抗生素?参考文献略
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