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CK注：下丘脑综合征挺难管理，印象里管过的几个颅咽管瘤术后的儿童和成人，一些很难优化身心健康顺利回归学校和社会；另外，很少有详细阐述此领域的文献。 丘脑综合征(HS)是一种由下丘脑疾病相关和/或治疗相关损伤引起的罕见疾病，最常见于罕见的非癌性鞍旁肿块，如颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、Rathke囊囊肿和朗格汉斯细胞组织细胞增生症，以及遗传性神经发育综合征，如普拉德-威利（Prader–Willi）综合征和视-隔发育不良。HS（下丘脑综合征）的特征为顽固性体重增加伴严重病态肥胖、多种内分泌异常和记忆障碍、注意力缺陷和冲动控制下降以及心血管和代谢疾病风险增加。目前，尚无治愈此疾病的方法，但通常对HS患者采用通用型肥胖治疗，包括手术、药物治疗和咨询。然而，这些药物大多无效，且没有专门批准用于治疗HS的药物。HS的特殊挑战是因为该综合征代表了不同疾病的不良影响，并且HS的诊断标准、病因、发病机制和管理尚未完全明确。 疾病导论系列内容均来自于顶级文献。 CK's Endocrine Notes NRDP2022 2022疾病导论系列 下丘脑综合征 Hypothalamic syndrome 陈康 编译 一、概述和流行病学 下丘脑综合征(HS)是一种由疾病或其治疗引起的下丘脑损伤引起的疾病。肿瘤性疾病如颅咽管瘤(组织学上为鞍内或鞍上区的低度恶性肿瘤)是HS最常见的病因。尽管大多数鞍区肿块的组织学表现为低度恶性，且大多数鞍内或鞍上肿瘤患者的总体生存率预后良好【Neurooncology 14, 1070–1078 (2012)】，但幸存者可能会因下丘脑损伤导致HS而遭受毁灭性后果【Nat. Rev.Dis. Prim. 5, 75 (2019)；中文见公众号内链接：疾病导论系列 l 2021颅咽管瘤（全,M）**；Endocr. Rev. 40,193–235 (2019)/全面回顾下丘脑功能障碍和所有报道的旨在改善下丘脑肥胖的干预措施，并提出治疗算法。; Neuroendocrinology 110, 753–766 (2020); Neurooncology 17,1029–1038 (2015)/对485例儿童期颅咽管瘤患者进行了20年的随访分析，结果显示下丘脑受累患者的总体生存率受损。不同切除程度（大体全切除与不完全切除）的复发率和进展率相似】。除肿瘤疾病外，多种遗传疾病(如普拉德-威利综合征/PWS【Schweiz. Med. Wochenschr. 86, 1260–1261(1956)】)或发育畸形(如视-隔发育不良/SOD【J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 28, 1057–1063 (2015)】)以及(在罕见情况下)外伤性脑损伤也与下丘脑后遗症相关。PWS是一种由15号染色体(q11-13区)父系遗传基因表达缺失引起的印迹病，其特征为下丘脑的功能和发育受损【Lancet Diabetes Endocrinol. 9, 235–246 (2021)/ PWS患者下丘脑功能障碍的最新综述】。下丘脑-垂体轴是生长、生殖和稳态的中枢协调器(图1)；通过反馈系统和激素分泌的复杂整合，通过调节生理功能，如心率、血压、温度、口渴、电解质平衡、食欲、能量代谢和睡眠，维持体内平衡。此外，下丘脑-垂体轴对于通过肾上腺(或下丘脑-垂体-肾上腺轴)调节对应激的紧急反应至关重要。因此，与疾病和/或治疗相关的下丘脑损伤可能导致饥饿-饱腹感和口渴感觉紊乱、能量消耗减少、行为问题、昼夜节律紊乱、温度失调和垂体功能障碍【Eur. J. Endocrinol. 180, R159–R174 (2019)】。HS患者发生代谢综合征(定义为存在肥胖、血脂异常、高血压和糖代谢改变)和导致过早死亡的合并症的风险很大(BOX1)。HS患者体重增加或肥胖的高患病率导致临床诊断为“下丘脑性肥胖综合征/ hypothalamic obesity syndrome”。然而，在本文中，“下丘脑综合征”被认为不仅限于肥胖表现，还包括其他常见的HS临床表现，如记忆缺陷、体温调节障碍、神经心理功能障碍、进食障碍、昼夜节律失衡以及多种神经内分泌和垂体缺陷。目前尚无针对HS的特定治疗方法，因此管理通常侧重于解决该疾病的症状，最常见的是肥胖，采用标准治疗方法，如药物(中枢刺激物、胰高血糖素样肽1/GLP1受体激动剂等)以及减重、神经心理学和康复干预措施。 BOX1 | 代谢综合征、循环影响和死亡率 图1 | 下丘脑的解剖与连接
本文涉及HS的最重要症状、导致该症状的不同基础疾病、该综合征的风险因素以及当前治疗下丘脑功能障碍后遗症的治疗干预措施。提及了一些具有HS潜在风险的非常罕见的疾病或事件，如严重创伤性脑损伤，但未作进一步讨论。此外，还讨论未来研究的新方面和新前景。 流行病学 HS的流行病学尚不清楚，因为其发病率和流行率与非常罕见的基础疾病有关，包括：
颅咽管瘤占所有脑肿瘤的2-5%，占儿童颅内肿瘤的5.6-15.0%【J.Neurosurg. 89, 547–551 (1998)】。颅咽管瘤的诊断有两个发病高峰:一个高峰在10-19岁个体中(29%)，第二个高峰在30-49岁成人中(25%)。患病率在性别之间没有差异(男性与女性的比率为0.95)【WHO Classification of Tumours 5th edn Vol.6】。 由于缺乏来自低收入和中等收入国家的研究，颅咽管瘤术后并发症发生和结局的全球差异难以评估。例如：
表1 | 与下丘脑综合征相关的鞍上肿块的流行病学
尚不清楚Rathke囊囊肿的发生率，但估计这些生长物占儿童和成人所有鞍内病变的0.5–3.5%【J. Clin.Neurosci. 33, 247–251 (2016)】。颅内GCT的发病率在不同的种族群体中有所不同【J. Neurooncol. 56, 251–259 (2002)】。在日本、中国台湾和韩国，GCTs占所有儿科中枢神经系统肿瘤的8-15%，而在欧洲和北美仅为0.1-3.0%。除这些研究中患者定义和肿瘤分类的差异之外，亚洲人群的遗传倾向也可能解释了这种差异【Cancer Res. Treat. 49, 494–501 (2017)】。 OPG(视路胶质瘤)被诊断为孤立的散发性病变或1型神经纤维瘤病的一部分，占儿科颅内肿瘤的2-5%，在美国的总体年发病率为每100，000人中有3-4例OPG。监测、流行病学和最终结果项目(The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program)发现，美国白人儿童(67%)的OPG患病率高于拉丁美洲儿童(17%)、非洲裔美国儿童(7%)或亚洲儿童(5%)【Cancer Epidemiol. 54, 90–94 (2018)；Neurology 86, 2264–2270(2016)】。 儿童LCH（朗格汉斯细胞组织细胞增生症）在欧洲和日本人口中，年发病率为每百万人中有4.6例，随着年龄的增长，发病率大幅下降。瑞典儿科人口中报告的LCH总发病率为每百万人口每年8例【Pediatr. BloodCancer 51, 76–81 (2008)】，英国儿童中报告的发病率为每百万儿童年2.6例【Pediatr. Blood Cancer 48, 555–560 (2007)】，表明该疾病的罕见性。LCH在男性中的发生频率高于女性(男女比例为1.2–1.5)，在幼儿中的发生频率高于成人(LCH诊断的中位年龄为3.8–5.9岁)。在希腊成人中，据报告LCH的年发病率较低(每百万人口中有1.58例病例)【Pediatr. Blood Cancer 67, e28422 (2020)】。 在欧洲和澳大利亚，PWS的流行率在每100，000人口3.3-10.0例之间。2020年的一项法国研究发现PWS发病率为每21，000例分娩中有1例【BMJ Paediatr. Open 4, e000630 (2020)】，而澳大利亚【Arch. Dis. Child. 88, 263–264 (2003)】和比利时【Eur. J. Hum. Genet. 12, 238–240 (2004)】的既往研究发现发病率较低(约每27，000例分娩中有1例)，澳大利亚的一项研究发现发病率为每15，830例分娩中有1例【Am. J.Med. Genet. A 167A, 371–378 (2015)】。在英格兰西北部和加拿大北部，SOD（septo- opticdysplasia/视-隔发育不良）的发病率为每年每100，000人中有10.9–50.0例【J.Pediatr. 148, 85–88 (2006);Paediatr. Child. Health 22, 445–453(2017)】。 二、机制/病理生理学 健康的下丘脑 下丘脑的神经元和胶质细胞多聚集于核内，控制特定的神经内分泌和自主神经功能。这些核是重复的，位于第三脑室的两侧。下丘脑占据人脑的一小部分——在约1.1–1.2 L的总脑体积中仅4ml【Rev. Dev. Biol. 4, 445–468 (2015)；Obes. Rev. 13, 780–798 (2012)】。下丘脑的神经内分泌功能依赖于垂体通过分泌各种刺激和抑制下丘脑的因子来控制【Int. Rev. Cytol. 240, 305–375 (2004)】。 下丘脑与多个器官通讯，接收来自胃肠道、肝脏、脂肪组织和胰岛β细胞的输入，并向这些器官以及肌肉发送信息。下丘脑中的神经元投射到与自主神经系统有关的脑的其它区域，以控制诸如食欲、代谢率、昼夜节律、体温调节、心率、血压和运动等功能(图1)。此外，与边缘系统的联系介导行为模式，如奖励、进食动机和攻击性【Neuron 95, 955–970 e954 (2017)；Nat. Neurosci. 24, 831–842 (2021)】。这样，下丘脑通过平衡食物摄入和能量消耗，在调节身体成分方面发挥主要作用。 神经内分泌功能 垂体前叶以下丘脑释放激素生长激素释放激素、促甲状腺素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素和促性腺激素释放激素的形式接受下丘脑的输入，在下丘脑损伤中其分泌可能受到阻碍。在上述这些激素的刺激下，垂体释放生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，刺激周围内分泌腺。这些外周内分泌腺产生的激素是细胞代谢、幼时大脑发育、线性生长、性发育以及骨骼和肌肉力量所必需的。生长激素、甲状腺激素和男性性激素直接影响代谢率。这些激素的缺乏可能导致蛋白质合成减少、脂解速率降低、氨基酸转运到细胞中以及细胞转录或翻译，以及葡萄糖摄取到细胞中增加【Eur. J. Endocrinol. 179, 331–341 (2018)】，所有这些都会导致严重的神经内分泌功能障碍和体重增加或肥胖。垂体后叶激素血管加压素缺乏可导致尿崩症，表现为口渴多尿，需采用血管加压素替代治疗。最近的研究发现了一种可能的催产素缺乏状态；但是，目前没有可用的诊断测试。 自主神经系统功能:食欲 下丘脑腹内侧核(VMH)和弓状核对整合饱食信号至关重要(图1)。这些核的解剖和/或功能缺陷导致下丘脑综合征患者的食欲调节激素失衡，并通过降低交感神经张力导致高瘦素血症，以及由自主系统调节失调引起的餐后多肽-Y (PYY)和饥饿素反应变低平【J.Clin. Endocrinol. Metab. 96, 1981–1991 (2011)】。饱食激素(肠促胰岛素)GLP1通过与下丘脑和后脑中的受体结合来增强对饱食的感觉。可能在HS中缺乏的神经激素催产素在动物和人类中是一种促厌食性、降低食物消耗，尤其降低更可口的甜食和富含脂肪的食物消耗。催产素对进食行为的影响可能涉及对稳态和奖赏相关的食物动机脑回路的调节【Endocr. Rev. https:///10.1210/endrev/bnz012 (2020)/催产素综述】。对超重和肥胖男性的研究表明，催产素会增加对食物图像做出反应时参与冲动控制的神经回路的功能性MRI (fMRI)激活，并减少冲动行为，这在一项经过验证的数字化行为任务评估中有体现【Neuropsychopharmacology 43, 638–645 (2018)；Obesity 29, 56–61 (2021)】，这表明催产素可能通过增加自我控制来部分减少食物摄入。 自主神经系统功能:代谢率 由于交感神经活性降低，下丘脑损伤儿童的总体代谢活性降低。与多因素肥胖儿童相比，颅咽管瘤或PWS的儿科患者静息能量消耗(REE/resting energy expenditure)降低，这似乎不是由身体组成的差异引起的【J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 28,1305–1312 (2015)】。然而，PWS患者(儿童和成人)的脂肪量高于BMI相同程度下的单纯性肥胖患者。在这种情况下，肌肉质量下降是PWS REE减少的原因，但在这些个体中非脂肪质量和REE之间保持正常关系【J. Pediatr. 143, 372–376 (2003)】。除交感神经活性降低外，REE还可能被其他因素降低，如甲状腺激素降低、催产素信号减少和肌肉质量减少【Pediatr. Res. 61, 496–501 (2007)】。由于主动性丧失和抑郁、日间嗜睡、视力丧失、神经功能缺损或顺从导致的体力活动减少，能量消耗本身可能较低【Pediatr. Res. 61, 496–501 (2007)】。 自主神经系统功能:昼夜节律与睡眠 睡眠是一个复杂的神经生理过程，主要受控制昼夜节律的视交叉上核调控。除视交叉上核外，睡眠还受促进睡眠的视前腹外侧核和下丘脑外侧区(LHA)以及构成觉醒系统的单胺类细胞群的调节。此外，松果体分泌的褪黑素在调节睡眠方面也有重要作用；颅咽管瘤患儿褪黑素分泌和对褪黑素的反应发生改变【Int. J. Endocrinol. 2010, 519607 (2010)；Cancer Causes Control 17, 583–589 (2006)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 3993–3996 (2002)】。PWS儿童的下丘脑分泌素(hypocretin，一种调节各种行为和生理过程的神经肽)分泌也受损，这可能解释了他们的睡眠问题，包括伴有或不伴有猝倒（cataplexy）的嗜睡和发作性睡病（narcolepsy）。 副交感神经系统 下丘脑损伤儿童的副交感神经系统上调是由副交感神经信号去抑制引起的。这种增加的副交感神经系统张力导致胰腺迷走神经刺激增加，从而导致高胰岛素血症。膈上迷走神经切断术可减轻VMH损伤大鼠的急性高胰岛素血症，这一发现支持这一观点【Endocrinology 105, 146–151 (1979)】。这种高胰岛素血症主要是对葡萄糖的反应，导致脂肪细胞内热量储存增加，从而体脂积聚。此外，在肥胖受试者中，外周组织中可能存在低度炎症，但这种低度炎症也显示发生在下丘脑中，通过下丘脑瘦素和胰岛素信号传导的信号受到损害。下丘脑损伤的严重程度与胰岛素抵抗直接相关，与BMI无直接关联【Endocrinology151, 4109–4115 (2010)；Cell. Mol. Life Sci. 79, 32(2021).】。催产素和精氨酸加压素也参与副交感神经/交感神经调节【Handb. Clin. Neurol. 180, 7–24 (2021)】。 边缘系统功能:行为、报酬和情感 下丘脑病变常与思维和行为的特定变化有关，这已在过去两个世纪的一系列广泛的人类病例研究和最近的群体研究中有所报告。这些神经行为和精神异常包括认知、情绪控制和社会功能缺陷、情绪障碍和精神萎靡【World Neurosurg. 120, e1245–e1278 (2018)】。它们可能由疾病诱导的下丘脑、下丘脑与其他脑区或邻近脑区的连接受损引起。手术、颅放疗或脑积水等并发症引起的继发性脑损害也可能控制不良结局。然而，结果具有高度的可变性，在很大程度上取决于下丘脑损伤的类型和空间模式以及对其他大脑区域的可能损伤。在一项包括颅咽管瘤诊断儿童研究的系统综述中，57%的存活者出现神经行为(包括精神)异常【PLoS ONE 8, e76562 (2013)】。 与下丘脑损伤相关的最常见认知缺陷是顺行性情景记忆缺陷。它们的严重程度从轻微的学习障碍、维持和后来回忆新信息的能力超过短期记忆容量，到罕见的以严重顺行性遗忘、虚构和时间和地点定向障碍为特征的严重Korsakoff样缺陷病例【WorldNeurosurg. 120, e1245–e1278 (2018)】。在许多病例中，短期记忆和工作记忆、陈述性记忆或识别记忆受到的影响较小【J. Neurooncol. 125, 9–21 (2015)】。如果提供了关于病变位置的详细信息，则会发现发作性记忆缺陷通常与下丘脑后部的乳头体损伤有关，后者构成以海马为中心的边缘网络的重要部分(图2a)。注意力、处理速度和执行功能也会出现缺陷，可能是由额叶区域的额外损伤引起的。除PWS患者(通常表现为轻度或中度认知缺陷)之外，HS患者的智力大多在正常范围内，但特定的认知缺陷和易疲劳性会对学术和职业成就以及健康相关的生活质量带来相当大的风险(QOL)。 图2 |下丘脑与边缘系统的整合
下丘脑也是以杏仁核为中心的边缘系统的组成部分，是情绪、情感和情绪处理的基础(图2b)。众所周知，这一网络的损伤或下丘脑-垂体-肾上腺轴的异常活动与情绪和焦虑障碍等精神疾病有关【World Neurosurg. 120, e1245–e1278 (2018)】。下丘脑病变还与情绪控制缺陷有关，情绪控制缺陷是前额叶功能障碍的指征，如情绪爆发、情绪不稳定、发作性愤怒、攻击性行为和挫折阈值降低。在一项系统综述中，40%的儿童颅咽管瘤幸存者出现抑郁、焦虑、易怒、情绪爆发或情绪波动等异常【PLoS ONE 8, e76562 (2013)】。社交互动中的异常可能类似地与以杏仁核为中心的边缘系统的不利变化相关，该系统在很大程度上与所谓的社交大脑重叠。这些异常的另一个可能原因是病变诱导的中枢神经系统中催产素释放和与其受体结合的变化【World Neurosurg. 120, e1245–e1278 (2018)；Front. Oncol. 10, 1014 (2020)/一项证明后天性下丘脑损伤对社会认知影响的研究】。 从功能角度看，下丘脑控制并激活许多生存所需的行为，并参与支持强化学习和动机行为的脑网络【Trends Neurosci. 43, 681–694 (2020)】。因此，下丘脑和相关网络的损伤可能与情感淡漠(丧失自我启动目标定向行为的动机)有关，这已在许多病例研究和一组儿童发生的颅咽管瘤患者的研究中报告【J.Neurooncol. 140, 27–35 (2018)；Neuropsychologia 118, 54–67 (2018).】。 下丘脑-垂体系统的损伤可能导致催产素信号传导缺陷，催产素在下丘脑的视上核和室旁核产生，并直接释放到脑中，通过垂体后叶进入体循环。虽然催产素因其在分娩前后的作用(即诱导子宫收缩和泌乳)而最为人所知，但催产素对男女两性也有重要的心理和行为影响，包括降低冲动性、减轻焦虑和抑郁症状以及改善社会认知和行为【Trends Neurosci. 35, 649–659 (2012)】。因此，下丘脑衍生的催产素调节许多在HS中异常的心理和行为过程，参与催产素信号传导的下丘脑区域损伤可能导致这些临床后遗症。 HS的原因 由于下丘脑发育的先天性异常或获得性原因(例如，肿瘤、手术、放疗和创伤)引起的下丘脑核结构损伤和局部炎症可导致HS，表现为与受胰岛素影响的特定神经元群相关的症状。后天原因的潜在机制可能各不相同；在患有严重创伤性脑损伤或手术的患者中，特定下丘脑神经元群体的丧失将导致具有各种临床表现的HS。累及下丘脑的肿瘤可导致下丘脑神经元的物理压迫和缺失，但有证据表明，肿瘤细胞分泌的因子也可导致神经元毒性和细胞死亡，从而导致HS【J. Chem.Neuroanat. 94, 93–101 (2018)】。三种最常见的HS病因是鞍及鞍上肿块、SOD（视-隔发育不良）和PWS。 鞍上肿块 鞍区肿块(例如，延伸至鞍上间隙的大型垂体肿瘤)可直接损害下丘脑结构，从而导致HS。在成人中，这些肿瘤主要是大型无功能垂体腺瘤、生长激素瘤和泌乳素瘤【Nat. Rev. Endocrinol. 12, 547–556 (2016)】。造釉细胞瘤性颅咽管瘤是儿童最常见的垂体肿瘤，常侵犯下丘脑。除特定的先天性家族性病例外，大多数散发性垂体腺瘤未发现复发性遗传改变。相比之下，造釉细胞瘤性颅咽管瘤是由于CTNNB1中激活变异体(可稳定其基因产物β-catenin94)导致的WNT通路过度激活所致。 一般而言，颅咽管瘤患者的下丘脑功能障碍比其他垂体肿瘤患者更为严重，尤其是垂体功能不全合并尿崩症、视力障碍、摄食过度和顺从性行为问题。造釉细胞瘤性颅咽管瘤是一种发育性肿瘤，在造釉细胞瘤性颅咽管瘤的小鼠模型中【Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 11482–11487(2011)】，出生前已观察到肿瘤前病变。此外，已有一些人类造釉细胞瘤性颅咽管瘤的产前诊断病例【Neuropathol. Appl. Neurobiol. 41, 721–732(2015)】。胚胎发生期间肿瘤细胞的存在可能会破坏下丘脑的发育，导致更严重的表型。此外，造釉细胞瘤性颅咽管瘤的特征是存在衰老细胞，这些细胞分泌各种生长因子和炎性介质，导致周围细胞发生分子和细胞变化【Cell. Mol. Life Sci. 78, 4521–4544 (2021)】。下丘脑炎症与肥胖有关，可对相关神经元群造成细胞损伤，并诱导对胰岛素和瘦素等关键饱腹感介质的抵抗。 视-隔发育不良（SOD） 当存在下列三联征中的至少两个时，即诊断为SOD:视神经发育不全、垂体激素异常或中线端脑结构异常(例如，在中隔、胼胝体和前连合中)。诊断通常在出生时或儿童期进行，症状的严重程度可能会有很大差异【Eur. J. Hum. Genet. 18, 393–397 (2010).】。SOD可分为先天性(由于参与脑和垂体发育的各种基因中的遗传变异体)或散发性(由环境因素引起，如怀孕期间滥用药物和酒精)，或在大多数情况下，它可由遗传变异体和环境因素的组合引起【Front. Pediatr. 8, 600962(2020)】。先天性SOD中发生突变的基因包括HESX1、SOX2、SOX3、OTX2、PAX6、BMP4、FGFR1、GLI2、PROKR2、KAL1、ARNT2和FGF8，它们都控制下丘脑-垂体轴正常发育的特定方面。值得注意的是，在绝大多数(80-90%)SOD患者中未发现突变。先天性和散发性SOD的潜在发病机制相似，可能与胚胎发生早期前神经中线结构的发育缺陷有关。为了支持这一观点，发育图谱研究（fate mappingstudies）表明，在胚胎早期，下丘脑、中隔和视野标测在发育中的前神经板内变化紧密【Dev. Biol. 219, 373–383 (2000)】。例如，在先天性SOD中常发生突变的转录因子HESX1和SOX2在眼、下丘脑和端脑背侧的胚胎神经前体中表达【Nat. Genet. 19, 125–133 (1998)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 1865–1873 (2008)；J. Clin. Invest. 122, 3635–3646 (2012).】。同样，在发育早期暴露于乙醇会降低对眼睛、端脑和垂体的正常发育至关重要的基因的表达；例如，SOX2和SHH，两者均在先天性SOD中发生突变【Sci. Rep. 10, 3951 (2020)；Dis. Model. Mech. 10, 29–37 (2017)】。因此，在SOD患者中观察到的下丘脑功能障碍(例如摄食过度、体温调节缺陷、昼夜节律改变和垂体功能不全)是发育性的。 普拉德-威利综合征（PWS/Prader–Willi syndrome） PWS是一种由父系遗传基因在15号染色体q11-13区表达缺失引起的印迹病【Front. Pediatr. 8, 154(2020)】。该染色体区域因母体等位基因的印记而在母系沉默，包括蛋白质编码基因和非编码RNAs111，属于小核仁RNA(snoRNAs)类，主要指导其他RNA的化学修饰，特别是C/D盒snoRNAs (SNORDs)。 从染色体易位个体中推断出的与PWS表型相关的最小染色体缺失，已通过在小鼠中删除该区域得到确认【Brain Struct. Funct. 224, 133–148 (2019)】。此删除操作将删除SNORD116簇、SNORD109A和IPW。SNORD116和SNORD109A是非编码的小核仁RNA，参与其他RNA的修饰，而IPW是功能未知的长非编码RNA。在少数PWS表型患者中报告SNORD116基因簇的微缺失，表明该基因在表型中的关键作用【Eur. J. Hum. Genet. 23, 252–255 (2015)】。SNORD116在下丘脑中表达，其表达在发育过程中受到精细调控。SNORD116缺陷小鼠可概括完整的PWS表型及其从出生到成年的典型轨迹，包括高致死率、体型小、摄食过度、肥胖和能量消耗减少【J. Clin. Invest. 128, 960–969 (2018)】。在Snord116敲除小鼠中重新激活Snord116提高了PWS小鼠模型的存活率和生长【Nat.Med. 23, 213–222 (2017)】。同样，小鼠q11-13中其他基因(如Magel2和Ndn)的缺失会导致生长和内分泌缺陷，与PWS患者中观察到的情况相似【BMCDev. Biol. 6, 56 (2006)】。 已有描述PWS患者的脑异常，包括皮质区和下丘脑【J.Neurodev.Disord. 9, 12 (2017)】。对PWS患者转录组的研究表明，发出饥饿信号的基因主要在Agouti相关肽(AgRP)神经元中表达，在小胶质细胞中上调并参与炎性反应，下调的由摄食激活的基因(opiomelanocortin pro/POMC谱)主要在控制神经发生、神经传递和神经可塑性的神经元中表达【Handb. Clin. Neurol. 181, 369–379 (2021)】。在动物模型和尸检人类样本中进一步证实下丘脑在PWS的参与，这揭示了控制摄食行为和代谢率的特定下丘脑核的改变，包括漏斗核、室旁核和视上核【A comprehensive review of geneticallyengineered mouse models for Prader-Willi syndrome research. Int. J. Mol. Sci；Hypothalamic neuropeptides and neurocircuitries in Prader Willi syndrome. J. Neuroendocrinol./这是一篇关于PWS下丘脑功能障碍相关的重要下丘脑神经肽和回路的详细综述】。 ROHHADNET综合征 早发性肥胖伴低通气、下丘脑、自主神经调节障碍和神经肿瘤(ROHHADNET)是一种可能发生于儿童早期的综合征，与各种形式的下丘脑功能障碍有关。ROHHADNET综合征患儿可能表现为体重快速增加和肥胖、生长激素缺乏导致的生长障碍、(先天性)垂体功能减退、通气不足或神经内分泌紊乱。 随着时间的推移，下丘脑-垂体功能障碍可能随着中枢性尿崩症发生而增加，中枢性尿崩症可能因缺乏足够的口渴感觉而难以治疗。ROHHADNET非常罕见，迄今为止仅发表了约100例病例【Int. J. Gen. Med. 14, 319–326 (2021)】。ROHHADNET综合征的诊断可能具有挑战性，但对于所有在年幼时就表现出不明原因的快速发生肥胖的儿童，都应考虑该综合征。该综合征中最严重的问题之一是通气不足伴自主神经调节障碍，可导致心肺骤停和死亡【Indian. Pediatr. 53, 343–344 (2016)】。尚未确定潜在的遗传原因。基于脑脊液分析，提示了一种免疫介导的发病机制，该分析显示ROHHADNET患者鞘内合成寡克隆条带以及抗下丘脑和抗垂体抗体【Horm. Res. Paediatr. 92, 124–132 (2019)】。此外，免疫抑制治疗(例如使用环磷酰胺、利妥昔单抗、免疫球蛋白和糖皮质激素)对一些ROHHADNET综合征和神经节细胞瘤患者有效【J. Pediatrics 158, 337–339 (2011)；Pediatricshttps:///10.1542/peds.2015-1080 (2016)】。ROHHADNET中的下丘脑功能障碍可能很严重，需要密切监测液体管理、类固醇补充治疗和严格的肥胖管理。 |
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