一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611095081.3 (22)申请日 2016.12.02 (71)申请人 郑州莉迪亚医药科技有限公司 地址 450000 河南省郑州市高新技术产业 开发区翠竹街6号2幢东2单元3层10号 (72)发明人 不公告发明人 (51)Int.Cl. A61K 31/429(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61K 31/365(2006.01) (54)发明名称 一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应 用 (57)摘要 本发明公开了一种治疗老年痴呆症的西。

2、药 组合物及其应用， 所述西药组合物由盐酸左旋咪 唑栓和罗非昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与 罗非昔布的质量比为20-28： 1。 本发明选择APP/ PS1双转基因小鼠为老年痴呆症的动物模型， 以 避暗试验行为学检测小鼠的避暗潜伏期时间作 为测量小鼠的学习记忆力的指标， 以新物体识别 试验检测小鼠的分辨指数作为测量小鼠的认知 能力。 结果证明， 本发明西药组合物可以极显著 缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间， 提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数， 对APP/ PS1双转基因小鼠的老年痴呆症具有较好的治疗 效果。 权利要求书1页 说明书7页 CN 106389429 A 。

3、2017.02.15 CN 106389429 A 1.一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 其特征在于， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非昔布组 成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为20-28： 1。 2.根据权利要求1所述的治疗老年痴呆症的西药组合物， 其特征在于， 所述的盐酸左旋 咪唑栓与罗非昔布的质量比为23-26： 1。 3.根据权利要求2所述的治疗老年痴呆症的西药组合物， 其特征在于， 所述的盐酸左旋 咪唑栓与罗非昔布的质量比为24： 1。 4.根据权利要求1-3任一所述的治疗老年痴呆症的西药组合物在制备治疗老年痴呆症 药物中的应用。 5.根据权利要求4所述的治疗老年痴呆症的西药组合。

4、物在制备治疗老年痴呆症药物中 的应用， 其特征在于， 所述的西药组合物的成人给药剂量为3.5-4.5mg/kg/日。 6.根据权利要求5所述的治疗老年痴呆症的西药组合物在制备治疗老年痴呆症药物中 的应用， 其特征在于， 所述的西药组合物的成人给药剂量为4.0mg/kg/日。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106389429 A 2 一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用 技术领域 0001 本发明涉及西药技术领域， 具体是一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用。 背景技术 0002 阿尔茨海默病(Alzheimer sdisease， AD)即老年痴呆， 是老年人常见的一种多发 慢。

5、性进行性神经退化性疾病， 临床上表现为记忆障碍、 失认、 空间记忆能力损害、 抽象思维 和计算能力损害、 人格和行为改变等特征。 随着全球人口老龄化， AD的发病率呈逐年上升的 趋势。 由于缺乏有效的治疗手段， AD已成为继心、 脑血管疾病和肿瘤之后第4位危害人类健 康的致死性疾病。 因此， 寻找防治AD的有效药物已经成为生命科学中亟待解决的问题。 0003 目前， 治疗老年痴呆症的药物主要有胆碱酯酶抑制药、 脑血管扩张药、 钙拮抗药、 防止A 沉积药、 抑制 、 分泌酶药和抗炎药以及具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分。 虽 然上述药物在临床应用上已经显示出一定的疗效， 但在长期使用过程中存在严。

6、重的不可避 免的副作用， 而且治疗效果不显著。 因此， 寻找一种治疗老年痴呆症效果显著、 副作用小的 药物是目前亟需解决的难题。 0004 盐酸左旋咪唑栓， 为四咪唑的左旋体， 可选择性地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢 酶， 使延胡索酸不能还原为琥珀酸从而影响虫体肌肉的无氧代谢， 减少能量产生。 当虫体与 之接触时， 能使神经肌肉去极化， 肌肉发生持续收缩而致麻痹； 药物的拟胆碱作用有利于虫 体的排出。 其活性约为四咪唑(消旋体)的12倍， 但毒副作用则较低。 另外， 药物对虫体的 微管结构可能有抑制作用。 左旋咪唑还有免疫调节和免疫兴奋功能。 0005 罗非昔布， 属非甾体类抗炎药， 可用于增生。

7、性骨关节病和类风湿性关节炎治疗， 还 用于缓解疼痛和治疗原发性痛经。 包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。 0006 本发明通过研究发现， 将盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布按照一定配比形成的组合 物， 可以有效治疗老年痴呆症。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用。 0008 为实现上述目的， 本发明提供如下技术方案： 0009 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非昔布组成， 其中， 盐 酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为20-28： 1。 0010 作为本发明进一步的方案： 所述的盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为23-26。

8、： 1。 0011 作为本发明进一步的方案： 所述的盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为24： 1。 0012 所述的治疗老年痴呆症的西药组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。 0013 作为本发明进一步的方案： 所述的西药组合物的成人给药剂量为3.5-4.5mg/kg/ 日。 0014 作为本发明进一步的方案： 所述的西药组合物的成人给药剂量为4.0mg/kg/日。 说 明 书 1/7 页 3 CN 106389429 A 3 0015 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 0016 本发明选择APP/PS1双转基因小鼠为老年痴呆症的动物模型， 以避暗试验行为学 检测APP/PS1双转基因。

9、小鼠的避暗潜伏期时间作为测量APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆 力的指标。 结果证明， 本发明西药组合物可以极显著缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏 期时间， 大大提高APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆力， 对APP/PS1双转基因小鼠的老年痴 呆症具有较好的治疗效果。 0017 另外， 本发明以新物体识别试验检测APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数作为测量 APP/PS1双转基因小鼠的认知能力。 结果发现， 本发明西药组合物可以提高APP/PS1双转基 因小鼠的分辨指数， 提高APP/PS1双转基因小鼠的认知能力， 对老年痴呆症具有较好的治疗 效果。 具体实施方式 0018 下面将。

10、结合本发明实施例， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的 实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都 属于本发明保护的范围。 0019 实施例1 0020 本发明实施例中， 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非 昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为20： 1。 0021 实施例2 0022 本发明实施例中， 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非 昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比。

11、为28： 1。 0023 实施例3 0024 本发明实施例中， 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非 昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为23： 1。 0025 实施例4 0026 本发明实施例中， 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非 昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为26： 1。 0027 实施例5 0028 本发明实施例中， 一种治疗老年痴呆症的西药组合物， 由盐酸左旋咪唑栓和罗非 昔布组成， 其中， 盐酸左旋咪唑栓与罗非昔布的质量比为24： 1。 0029 上述实施例中， 所述的治疗老年痴呆症的西药组合物的制。

12、备步骤为： 以盐酸左旋 咪唑栓和罗非昔布为有效成分， 利用药剂学上可接受的工艺和辅料， 制成各种药剂学上可 接受的口服剂型即可。 0030 试验例1 0031 本发明西药组合物对APP/PS1双转基因小鼠的记忆能力的影响试验 0032 1、 试验对象 0033 选取100只APP/PS1双转基因小鼠， 由北京中科泽晟生物技术有限公司提供。 0034 2、 试验分组 说 明 书 2/7 页 4 CN 106389429 A 4 0035 取100只APP/PS1双转基因小鼠随机分成10组， 每组10只， 分别为模型组、 试验1组、 试验2组、 试验3组、 试验4组、 试验5组、 对比1组、 对比。

13、2组、 试验5减剂量组、 试验5增剂量组。 各组大鼠的给药方式为后尾静脉注射， 每日一次， 连续4周， 各分组给药量如下： 0036 模型组： 注射等体积的生理盐水； 0037 试验1组： 给予4.0mg/kg的实施例1的西药组合物， 配制成注射液注射； 0038 试验2组： 给予4.0mg/kg的实施例2的西药组合物， 配制成注射液注射； 0039 试验3组： 给予4.0mg/kg的实施例3的西药组合物， 配制成注射液注射； 0040 试验4组： 给予4.0mg/kg的实施例4的西药组合物， 配制成注射液注射； 0041 试验5组： 给予4.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液。

14、注射； 0042 对比1组： 给予3.84mg/kg的盐酸左旋咪唑栓， 配制成注射液注射； 0043 对比2组： 给予0.16mg/kg的罗非昔布， 配制成注射液注射； 0044 试验5减剂量组： 给予2.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液注射； 0045 试验5增剂量组： 给予8.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液注射。 0046 3、 试验方法 0047 采用避暗自动测试仪进行检测， 避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室， 两室之间 有一洞口， 箱底通以铜栅。 正式试验前对各组APP/PS1双转基因小鼠进行训练， 将APP/PS1双 转基因小鼠头背着洞口放入明室。

15、， 先适应环境2min， 然后给暗室铜栅通36V电流， APP/PS1双 转基因小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室， 铜栅持续通电5min， 以此为训练过程。 24h后 进行APP/PS1双转基因小鼠的记忆测验， 记录APP/PS1双转基因小鼠第一次进入暗室的时间 (避暗潜伏期)， 若APP/PS1双转基因小鼠5min内仍未进入暗室， 其潜伏期计作300s。 0048 4、 试验结果 0049 试验结果如表1所示。 0050 表1各给药组对APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期的影响(SD) 0051 说 明 书 3/7 页 5 CN 106389429 A 5 0052 0053 与模型组相比，。

16、 *P0.05， *P0.01。 0054 由表1可以看出： 0055 (1)与模型组、 对比1组和对比2组相比， 试验1-5组的西药组合物可以显著缩短 APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间， 尤其是试验5组的西药组合物对APP/PS1双转基 因小鼠的避暗潜伏期时间缩短具有极显著的差异(p0.01)； 0056 (2)与对比1组和对比2组相比， 试验5组的西药组合物可以极显著的缩短APP/PS1 双转基因小鼠的避暗潜伏期时间， 说明盐酸左旋咪唑栓和罗非昔布在缩短的APP/PS1双转 基因小鼠的避暗潜伏期时间方面具有显著的协同作用， 可以显著恢复APP/PS1双转基因小 鼠的记忆能力； 0。

17、057 (3)与试验5减剂量组相比， 试验5组及试验5增剂量组的西药组合物可以显著缩短 APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间， 但试验5组与试验5增剂量组之间对APP/PS1双转 基因小鼠的避暗潜伏期时间缩短不具有显著的差异。 0058 试验例2 0059 本发明西药组合物对APP/PS1双转基因小鼠的认知能力的影响试验 0060 1、 试验对象 0061 选取100只APP/PS1双转基因小鼠， 由北京中科泽晟生物技术有限公司提供。 0062 2、 试验分组 0063 取100只APP/PS1双转基因小鼠随机分成10组， 每组10只， 分别为模型组、 试验1组、 试验2组、 试验3组、。

18、 试验4组、 试验5组、 对比1组、 对比2组、 试验5减剂量组、 试验5增剂量组。 各组大鼠的给药方式为后尾静脉注射， 每日一次， 连续4周， 各分组给药量如下： 0064 模型组： 注射等体积的生理盐水； 0065 试验1组： 给予4.0mg/kg的实施例1的西药组合物， 配制成注射液注射； 0066 试验2组： 给予4.0mg/kg的实施例2的西药组合物， 配制成注射液注射； 0067 试验3组： 给予4.0mg/kg的实施例3的西药组合物， 配制成注射液注射； 说 明 书 4/7 页 6 CN 106389429 A 6 0068 试验4组： 给予4.0mg/kg的实施例4的西药组合物。

19、， 配制成注射液注射； 0069 试验5组： 给予4.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液注射； 0070 对比1组： 给予3.84mg/kg的盐酸左旋咪唑栓， 配制成注射液注射； 0071 对比2组： 给予0.16mg/kg的罗非昔布， 配制成注射液注射； 0072 试验5减剂量组： 给予2.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液注射； 0073 试验5增剂量组： 给予8.0mg/kg的实施例5的西药组合物， 配制成注射液注射。 0074 3、 试验方法 0075 采用新物体识别方法进行测试， 试验在一个自制的白色塑料行为箱中进行， 行为 箱的长宽高分别为500mm。

20、500mm300mm， 整个试验分3个阶段完成。 0076 第一阶段： 以一天为适应期， 将小鼠放入行为箱中让其自由探索5分钟， 在这一阶 段， 没有数据收集。 0077 第二阶段： 以一天为训练期， 将两个相同的物体A和物体B放入行为箱中， 物体距离 行为箱大约5cm， 两个物体相距20cm， 放入小鼠让其自由探索5分钟； 其中探索行为定义为： 小鼠的鼻子距离物体小于2cm或者用鼻子触碰物体， 在物体周围走动或者趴在物体附近不 能作为探索行为； 在这一阶段， 记录小鼠探索每个物体的时间， 结束后， 小鼠立刻放回笼子。 0078 第三阶段： 以一天为测试期， 将小鼠放在将物体A换成一个新的物体。

21、C后的行为箱 自由探索5分钟。 0079 采用分辨指数衡量小鼠的认知功能， 分辨指数探索新物体的时间/(探索新物体 的时间+探索旧物体的时间)， 即训练期的分辨指数探索物体A的时间/(探索物体A的时间 +探索物体B的时间)， 测试期的分辨指数探索物体C的时间/(探索物体C的时间+探索物体 B的时间)。 0080 4、 试验结果 0081 试验结果如表2所示。 0082 表2APP/PS1双转基因小鼠训练期和测试期的分辨指数 说 明 书 5/7 页 7 CN 106389429 A 7 0083 0084 与模型组相比， *P0.05， *P0.01。 0085 由表2可以看出， 对于训练期各组。

22、小鼠探索两个相同物体的时间进行统计， 发现各 组小鼠探索两个相同物体的分辨指数无统计学差异； 对于测试期各组小鼠探索两个不同物 体的时间进行统计， 发现： 0086 (1)与模型组、 对比1组和对比2组相比， 试验1-5组的西药组合物可以显著提高 APP/PS1双转基因小鼠分辨指数， 尤其是试验5组的西药组合物对APP/PS1双转基因小鼠分 辨指数的提高具有极显著的差异(p0.01)； 0087 (2)与对比1组和对比2组相比， 试验5组的西药组合物可以极显著的提高APP/PS1 双转基因小鼠的分辨指数， 说明盐酸左旋咪唑栓和罗非昔布在提高APP/PS1双转基因小鼠 的分辨指数方面具有显著的协。

23、同作用， 可以显著的提高APP/PS1双转基因小鼠的认知能力； 0088 (3)与试验5减剂量组相比， 试验5组及试验5增剂量组的西药组合物可以显著提高 APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数， 但试验5组及试验5增剂量组之间对APP/PS1双转基因小 鼠分辨指数的提高不具有显著的差异。 0089 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式实现本发明。 因此， 无论 从哪一点来看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。 0090 此外， 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包 说 明 书 6/7 页 8 CN 106389429 A 8 含一个独立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体， 各实施例中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106389429 A 9 。