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《Pediatricc Neurosurgery》杂志2022年5月 4日在线发表意大利University of Pavia的Alice Giotta Lucifero, Samer K Elbabaa, Matias Baldoncini,等撰写的《小儿视神经胶质瘤的新型“T维度”治疗:及时、靶向和量身定制的治疗趋势。Novel "T-Dimension" Therapies for Pediatric Optic Pathway Glioma: A Timely, Targeted, and Tailored Treatment Trend》（doi: 10.1159/000524873.）。
介绍 新型靶向定制治疗可显著改善视神经胶质瘤(OPG)的预后，特别是及时实施的治疗。然而，它们的巨大潜力仍然被低估。因此，在本研究中，我们对OPG的新治疗策略的临床试验、当前趋势和未来前景进行了最新综述。 方法 我们使用PubMed、MEDLINE和ClinicalTrials.gov数据库完成了广泛的文献综述。我们按照系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目分析和报告数据。
结果 硫鸟嘌呤，甲基苄肼，罗氮芥，长春新碱/长春花碱，以及顺铂-依托泊苷（ Thioguanine, procarbazine, lomustine, and vincristine/vinblastine, as well as cisplatin-etoposide, ），在进展期试验中提供了良好的结果。司美替尼（Selumetinib）和曲美替尼（trametinib）是两种口服Mek抑制剂，已被批准与血管生成抑制剂贝伐珠单抗联合用于复发或难治性OPGc。在mTOR抑制剂中，依维莫司和雷帕霉素( everolimus and sirolimus)效果最好。立体定向放射外科治疗和质子束放射治疗比常规放射治疗有优势。对于有证据表明有肿瘤进展的急性视觉症状，及时治疗是必要的。这一最新证据可以帮助定义儿科OPG治疗的一个新的“T维度”。
结论 小儿OPG的新型“T-Dimension（维度）”是基于最近的循证治疗，包括联合化疗方案、分子靶向治疗、立体定向放射外科和质子束放射治疗。额外的临床试验对验证这些新疗法至关重要。 引言 视神经胶质瘤(OPGs)占所有儿童肿瘤的2% - 5%。无论其散发性或与神经纤维瘤病1型(NF1)相关形式，70%的OPG发生在<5岁的患者，起源于皮层前视觉通路，累及视神经、视交叉、视束和下丘脑（arising from the pre-cortical visual pathways and involving the optic nerves, chiasm, optic tracts, and hypothalamus）。除了视觉障碍，OPG可能涉及到鞍上和鞍旁区域，并导致相关的内分泌紊乱。尽管OPG的生长通常较慢，但其行为却难以预测。传统的治疗方案包括放化疗、手术切除和放疗（Conventional treatment options historically have included chemoradiotherapy, surgical resection, and radiotherapy ）。尽管如此，神经肿瘤学领域的最新进展已经引发治疗范围的显著扩大，主要是通过改进表观遗传学和再生医学技术。联合化疗方案，如立体定向和质子束放射治疗，以及分子靶向药物，如Ras受体阻滞剂和抗血管生成抑制剂，目前正在临床试验中进行评估，并显示出疗效、安全性和治疗的可行性。然而，它们的潜力在很大程度上仍然未知或被低估。在这篇广泛的文献综述中，我们总结了散发性和与NF1相关OPG的创新治疗策略，同时分析了迄今为止报道的临床试验结果。我们还讨论了当前的趋势和未来的展望。
讨论： 这篇综述是对儿童新诊断和复发或难治性视神经胶质瘤（OPG）的新颖和最有前途的治疗策略的最新概述。 选择最合适的方法仍然存在争议。根据建议，治疗方案应根据患者和肿瘤的特点，以及临床起病来制定。治疗应该是多学科的，包括神经外科医生、儿科医生和肿瘤医生。治疗方案包括观察、化疗、放疗和手术切除。临床观察是目前最受欢迎的开始选择。特别是在NF1和无症状患者中，观察策略被发现是成功的。不建议对NF1患者进行积极干预，因为肿瘤通常是多发的，很少在第一个十年后生长。2003年，Astup等报道了仅通过临床观察的25例患者的极好的OS，描述了自发的放射影像学肿瘤消退。 相反，对于有急性神经系统发病、视力下降和肿瘤进展证据的症状患者，快速干预是必要的。 当有治疗指证时，考虑采用卡帕-长春新碱（CV, the carboplatin−vincristine）化疗方案作为一线选择。根据目前的适应症，化疗适合于<5岁，有症状，并有肿瘤进展的放射影像学证据的患者。自1993年以来，Packer及其同事证明，一线卡帕-长春新碱（CV, the carboplatin−vincristine）方案在90%以上的患者中有效实现了肿瘤SD和CR/PR, 3年无进展生存率（3Y-PFS）约为70%。在进展性散发和与NF1相关的OPG之间没有发现生存率的差异。唯一的限制是患者的年龄。与显示3Y-PFS范围在39%到21%之间的较大的儿童相比，对5岁或更年幼的儿童进行治疗更为有效。在少数病例中，发现轻度不良反应，如过敏和血液毒性。 对于胶质瘤难治或有再生长的情况，应在进一步更新病理检查确认或排除恶性转变后，再规划二线化疗方案。一些作者报道了多药联合化疗作为进行性或难治性OPG的辅助药物，包括长春新碱、甲基苄肼、硫鸟嘌呤、罗氮芥和替莫唑胺。这些药物未能显示良好的结果，5Y-OS为5%，5Y-PFS小于40%。此外，化疗也不是没有副作用。骨髓抑制、长期耳毒性和肾功能衰竭已有报道，风险直接与暴露的时间长短成正比。 2002年，Massimino等提出顺铂加依托泊甙（CE）联合作为散发性和NF1型OPG的二线治疗。他们报告了良好的结果，3Y-PFS为80%，视觉症状显著改善。近十年来，OPG的治疗趋势是创新的分子靶向治疗，50%的临床试验是基于RAS相关通路和血管生成抑制剂。在所有MEKi（MEK抑制剂）药物中，特别是对于复发或难治性形式，司美替尼和雷帕霉素已被证明具有良好的疗效，2年的PFS率为70%。然而，MEKi与皮肤毒性、肺炎和胃肠道疾病有关，而司美替尼有葡萄膜炎、眼神经病变和视网膜剥离的风险。治疗上的阻力是这种方法面临的主要挑战。OPG微环境由强烈的病理新生血管支持；VEGF和VEGFR是胶质瘤异常血管生成的基础。贝伐珠单抗是最广泛测试的抗血管生成药物，已被证明是对难治性肿瘤和视力障碍患者进行额外治疗的极佳选择。贝伐珠单抗被证明可以改善视野，即使没有影像学回归，可能是通过抗炎和抗血管发生机制，减少视神经通路内的水肿和高血压。 因此，贝伐单抗单药治疗的第一个适应证是视力下降，表现出良好的效果。然而，单抗贝伐珠单抗对胶质瘤的消退和放射反应并没有被证明是有效的，它必须被纳入标准化疗治疗线。 给药时机仍有争议。贝伐珠单抗可以在化疗方案中随时实施，无论治疗阶段和所使用的药物。在第一个疗程不成功后，患者可能会再次接受贝伐单抗治疗，以实现长期疗效。 正在进行的临床试验旨在建立儿童OPG的最佳剂量和治疗方案，以限制潜在的不良反应(#NCT02840409， #NCT01837862)。贝伐珠单抗的副作用是高血压、虚弱和蛋白尿，在第一次给药大约3-6周后就有报道。 综上所述，我们的综述发现TP卡帕-长春新碱（CV, the carboplatin−vincristine）和CE化疗方案、司美替尼和雷帕霉素以及贝伐珠单抗有希望和有效的循证创新方法治疗OPG。提出的替代药物治疗的其他治疗策略包括放射治疗和手术。自20世纪50年代以来，放疗一直被认为是OPG的一种选择性治疗，高达90%的患者有10年的PFS。放疗被认为是超过10岁的OPG患者的新治疗或长期辅助治疗，且有PD证据。放射治疗的主要临床试验报道的OS为80%-85%，5Y-PFS为80%-100%。尽管有这些发现，辐射引起的副作用，特别是在<7岁的儿童，如激素功能障碍、放射诱发肿瘤、血管病变、烟雾病、胶质细胞增生和认知功能恶化等，都促使人们寻找新的放射治疗策略和来源。 立体定向放射治疗、伽玛刀治疗和质子束放射治疗最近被提出以减少这些风险。这些方法在许多临床研究中都得到了验证，并显示出对>10岁的伴PD的有良好的辅助治疗效果。质子束放射治疗是最有前景的，目前正在进行两项临床试验。一项预计于2028年7月完成的II期研究，正在研究质子治疗中线或鞍上低级别胶质瘤，包括OPG(#NCT04065776)。一项进一步的试验正在分析每周5天的质子放射治疗对低级别胶质瘤的疗效。另外检查与剂量相关的内分泌功能障碍、神经认知和听觉后遗症(#NCT01288235)。 目前手术治疗OPG的使用率正在下降，并且只在极端选定的患者中使用。目前的手术适应症是出现急性症状，如失明、突眼、垂体和下丘脑功能障碍、肿瘤肿块占位效应和急性脑积水。手术的基本原理在于视神经通路的减压、症状的缓解和组织学诊断的确认。除了活组织检查，零散的文献证据显示手术并不能改善患者的预后，即使是在视力丧失和神经胶质瘤对一线化疗有难治性的情况下。 2006年，Ahn和他的同事报道了一项为期17年的系列研究，33例OPG患者接受了手术治疗，其中6例接受了活检，其余的接受了大体切除术或近全切除术。这些作者描述术后并发症，如视力恶化和颅神经麻痹，的高发生率，但OS或PFS没有显著改善。2008年，Sawamura等发表了他们对25例OPG患者的手术经验结果，但没有记录到高的获益率。2009年，Nicolin及其同事通过对133例患者的回顾性研究，提出了手术减容和辅助放化疗的联合治疗，发现与单纯手术相比，后者的PFS更好，视觉症状得到改善。 OPG治疗的未来前景是将标准治疗与新的分子靶向和抗血管生成治疗逐步整合。另一个目标是通过限制可能的副作用来提高安全性。 本文献综述有一定的局限性，包括其回顾性性质和招募的临床试验患者的异质性。OPG是低和高级别胶质瘤亚型，并不是所有纳入的研究都局限于这一类。尽管应用了PRISMA指南，但这种偏倚是本研究的主要弱点。大多数试验包括多种药物，因此无法得出关于每种药物作为单一疗法的作用的结论。 结论 新的OPG治疗策略包括联合化疗方案、分子靶向治疗、RAS相关通路抑制剂、血管生成抑制剂和放疗。与传统的卡帕-长春新碱（CV, the carboplatin−vincristine）方案相比，硫鸟嘌呤，甲基苄肼，罗氮芥，长春新碱/长春花碱(TPCV,Thioguanine, procarbazine, lomustine, and vincristine/vinblastine）和顺铂加依托泊甙（CE，Cisplatin plus etoposide）已被证明是有价值的选择。司美替尼（Selumetinib）和曲美替尼（trametinib）是治疗复发或难治性OPG最有希望的MEKi药物，而mTOR抑制剂，如依维莫司和雷帕霉素，仍在评估中。贝伐珠单抗在对抗其他儿童和成人中枢神经系统肿瘤的血管生成方面表现出良好的疗效和安全性。立体定向放射外科和质子束放射治疗已经被测试以限制常规放射治疗的辐射诱发的副作用。这些发现确立了一种潜在的治疗趋势，我们将其定义为OPG的新的T维度。未来的治疗前景，特别是对复发或难治性OPG，提供了多种治疗组合协同趋同的可能性（ provide for the possibility of various combinations of therapies in a synergistic convergence.）。额外的临床试验是必要的，以验证这些新疗法。 |
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