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癌症是全球死亡的主要原因之一。然而，大多数癌症患者也害怕其疾病的后期效果较差。因此，社会和个人寻求一种更主动的方法来更早地诊断癌症，此时它可以更有效地治疗，副作用更少。
早期癌症检测的概念可以包括主动识别癌前指征或原位阶段的组织（包括血液）异常，在异常细胞侵入到邻近结构或迁移到淋巴或血管之前（图1）。但是，随着我们年龄的增长，健康组织会积累DNA突变（包括癌症基因）——这些突变通常会在一生中保持惰性，很难与继发性和进展性的病变区分开来。然而，一些癌症可能发展和进展非常快，因此它们的快速进展可能使早期检测变得非常困难，除非以高频率进行监测，甚至连续进行监测。此外，某些癌症类型在个体内和个体间可能具有高度异质性；因此，捕获这种细胞和分子多样性的能力可能对预后和选择癌症的最佳治疗至关重要。
图1.癌症的演变 对无症状个体进行主动检测（“筛查”），则需要考虑以下因素：(3)需要对可能获益最大的个体进行检测，包括可能不寻求医疗保健的弱势群体；(4)我们需要使检测变得容易、容易获得和负担得起。一刀切的方法
现有基于人群的无症状个体早期检测项目，如乳腺癌乳腺x射线摄影筛查、宫颈癌宫颈涂片和肠癌粪便免疫化学检测(FIT)，都依赖于对大多数人口采取一刀切的办法。尽管年龄阈值随着时间的推移而变化，各国之间可能存在差异，但这类方案在实施和提供获得保健服务的公平方面相对简单。这些项目可以导致癌症检测增加和癌症相关死亡减少。然而，迄今为止的证据表明，它们也与惰性或无关紧要疾病的检测增加相关，即过度诊断。风险分层检验 家族史和高危基因（如BRCA1、BRCA2和CDH1）罕见遗传性致病变异筛查目前用于识别发生癌症的高风险个体。然而，癌症流行病学和遗传学的最新进展以及通过电子健康记录常规获得相关信息意味着，对于几个癌症位点，我们现在能够使用多因素评估为所有个体提供更个性化的癌症风险。这可以使低风险和高风险个体获益。识别将发生大多数癌症的高危个体，可能使该目标群体从更复杂、敏感、特异性和更频繁的筛查方式中获益。实施基于人群的风险分层癌症筛查项目，首先需要多因素风险预测算法，能够将个体归类为足够不同风险的类别。其次，应针对每个风险组中的个体量身定制癌症检测测试。第三，应评估风险分层项目的可行性和可接受性。最后，严格的卫生经济学评价应考虑效益和风险的平衡。
图2：在人群中实施风险分层早期检测的流程 易感个体的特定癌症类型检测 这种方法最好的例子之一是宫颈癌筛查。根据疾病发生率特征，宫颈细胞学检查广泛用于女性。当作为一个有组织的、以人口为基础的方案实施时，它导致死亡率降低37。从涂片中回收细胞的制备方法随着时间的推移而改进，以尽量减少误差。此外，随着我们对宫颈癌发病机制认识的提高，我们转向人乳头状瘤病毒(HPV)检测，关于HPV作用的经验教训导致了疫苗接种计划的实施，使宫颈癌发病率大幅降低。11种市售HPV检测目前已被验证适用于宫颈标本的初筛，实施可包括自我采样以提高摄取率。2020年，世界卫生组织启动了一项全球战略，通过疫苗接种、筛查和治疗相结合的方式，加速消除宫颈癌，到2050年，可以预防全球5000万人死亡。呼吸消化道也可用于直接或间接组织采样。由于暴露于烟草烟雾的领域很大，有研究表明，使用RNA全转录组测序对来自经常吸烟者鼻上皮的细胞进行临床基因组分类器可以帮助对肺结节进行分类——这可以帮助减少对良性结节的过度研究。应用于粪便的粪便免疫化学检测(FIT)广泛用于检测肠癌，使用性别和年龄特异性临界值进行FIT检测可能会提高不同组的检测灵敏度。采血提供了直接从相关组织或附近进行近端采样的替代方法。癌症筛查中最广泛使用的血液标志物以及帮助诊断和监测的是蛋白质分析物前列腺特异性抗原(PSA)和卵巢癌生物标志物CA125。由于过度诊断非继发性疾病的趋势，而预期死亡率不会降低，这些在人群筛查环境中一直存在争议。用于多癌检测的液体活检技术 用于癌症早期检测的血液检测并不是一个新的想法，这些一直受到使用广泛的生物标志物和方法的追捧。直到最近，还没有一种血液检测接近提供多种癌症类型广泛筛查的目标——但最近技术的进步使我们能够更接近这一目标。一旦来自癌症的物质进入血液循环，随后进入尿液，它就会与来自全身细胞和组织的信号混合，并被大量稀释。无细胞循环DNA就是这样一个例子：每毫升血液血浆中含有约1000个拷贝的基因组，片段长度约为100-200个碱基对，加起来多达数百亿个片段。在晚期癌症患者中，肿瘤衍生的无细胞DNA片段（称为循环肿瘤DNA或ctDNA）的浓度可高达10%或更高，允许开发可操作突变检测或疾病监测等临床应用。然而，ctDNA的中位浓度在早期疾病患者中至少低1000倍。基因组革命，由在常规环境中从单个样本中测序数百万和数十亿DNA片段的能力呈指数级增加所推动，改变了这一格局。现在可以通过包含来自无细胞DNA样本的数十亿DNA片段的“大海捞针”进行扫描，以寻找一些不寻常的、可能追溯到可能是癌症的组织来源的异地片段。由于检测癌症信号的能力提高了几个数量级，因此检测早期癌症的灵敏度提高了。根据如何实现这一点，需要开发不同的策略以保持高特异性并尽可能减少假阳性。为了整理多个基因座的信号，从而增加灵敏度，表观遗传标记——不涉及核苷酸序列变化的稳定DNA修饰——已被采用。这种方法最初集中于甲基化模式的大规模分析，利用正常细胞分化和发育变化，这些变化是不同细胞类型和器官的标志。液体活检预期作为分诊检查，因为阳性血液筛查检查不一定意味着患者患有癌症；因此，癌症的确认和定位目前取决于下游成像。最近的研究清楚地说明了这一点，在这项研究中，对9,911名健康女性的血液进行了常见生物标志物的筛查，然后进行了诊断性正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET–CT)65，其本身可以识别偶然发现。在研究期间发生的96例癌症病例中，单独血液检测的阳性预测值为19.4%，当与PET—CT联合使用时，增加到28.3%。值得注意的是，血液检测首次在7个器官的45种癌症中检测到14种(31%)，目前尚无标准筛查检测可用。
生物传感器可能通过自我检测或连续监测实现癌症的非侵入性检测，这可以帮助在症状出现之前检测改变，也可以帮助传统上难以早期诊断的癌症。
图3：一次性和连续监测策略的新技术 
综上所述，上图显示了三种潜在场景：风险分层、整体方法；多癌血液测试；以及用于连续监测的智能设备。最重要的是，整体方法将导致在风险评估的基础上筛查人们的特定癌症。进一步筛查将根据患者的风险将其分层至监测水平。图中，左下角，能够检测多种癌症的血液检测将用于筛查55岁以上的人群。伴随诊断试验将确认血液分析的结果。右下角，人口数据可以通过智能手表、电话或家庭持续监测。将数据传输至数据库进行分析。参考文献： Fitzgerald, R.C., Antoniou, A.C., Fruk, L. et al. The future of early cancer detection. Nat Med 28, 666–677 (2022). https:///10.1038/s41591-022-01746-x
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