他爸爸奥希替尼耐药了。
几个月前还看过他发布的治疗经验，文章中详细记录了他们自从用了奥希替尼后肿瘤影像和体感的变化。虽然为它所带来的良好效果而欣喜，但也看到了他们对奥希替尼随时可能耐药的隐忧。
毕竟，这已经是他们自2019年确诊以来所用的第三代靶向药了。
虽然知道靶向药耐药难以避免，但在用药第8个月时面临耐药，依然让这位家属措手不及。他在觅健APP上求助：奥希替尼耐药后，我们该怎么继续？
指南推荐
EGFR第三代靶向药耐药方案
EGFR是肺腺癌中常见的突变种类，在亚洲人群中，非小细胞肺癌群体的EGFR基因突变率高达38.4%[1]，这意味着每10位非小细胞肺癌患者中，就有近4位患者携带EGFR基因突变。
针对携带EGFR基因突变的肺癌晚期患者，目前最有效的治疗手段非靶向治疗莫属。但是良好的治疗效果很难长期维持，大部分患者最终会面临耐药的困境。
随着临床关注的重点聚焦，逐渐研发出越来越多的针对EGFR第三代靶向药耐药的后线治疗方案。2021《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中就推荐了多种EGFR靶向药耐药后的治疗手段。包括了：奥希替尼联合局部治疗、靶向联合治疗等，科普在文末会做具体解读，大家一定要看到最后哦！
图片来源：《NCCN》2021 .v3.
指南中推荐的靶向药耐药后的治疗类型，还在放化疗和靶向治疗的范畴内。耐药的后线治疗科学家还在研究，最近在免疫治疗领域也有了新的结果。
破除诅咒
EGFR患者能在免疫治疗获益
免疫治疗是最近几年兴起的治疗手段，已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“驱动基因阴性的”，过往许多研究表明有EGFR基因突变的患者很难在免疫单药治疗中获益。
即使如此，科学家们依然把目光锁定在频频创造奇迹的免疫治疗上，希望通过对免疫治疗机制的研究，破除驱动基因阳性在免疫治疗中不获益的“诅咒”。
世上无难事，只怕有心人。
在2021和2022年欧洲医学肿瘤学会上分别发表的使用雷利珠单抗和阿特珠单抗治疗的研究中，我们看到了EGFR患者耐药后在免疫治疗中获益的可能！
替雷利珠联合化疗，疾病空置率90.6%
2021年发表的替雷利珠单抗相关研究中，招募了40位EGFR靶向药治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。
首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。
32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。
图片来源：148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis
这些患者中：
17人(53.1%) 的突变类型是EGFR19外显子缺失；
14人(43.8%) 是EGFR21外显子L858R突变；
17位(53.1 %)患者在一代/二代靶向药和三代靶向药治疗中都有进展；
10位(31.3%)患者在之前还接受过抗血管生成治疗。
这项研究给了EGFR靶向药耐药患者一个新的选择，不论是在一代/二代靶向药治疗中进展、还是面临三代靶向药耐药、甚至使用过抗血管生成治疗，都有可能在替雷利珠联合化疗治疗中获益。
阿特珠单抗四联，中位无进展生存期10.2 个月
2022年发表的阿特珠单抗研究中，招募了20位 EGFR 靶向药失败后激活 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，排除了 T790M阳性的患者。
患者的反应分析中，客观缓解率（ORR）42.1%，疾病控制率（DCR）100%。中位无进展生存期（PFS）10.2 个月，总生存期（OS） 尚未成熟。
研究还发现，PD-L1 表达≥ 1% 的患者的客观缓解率远高于 PD-L1 表达< 1% 的患者（85.7% VS 16.7%）。
治疗方法是每3周将阿特珠单抗、贝伐单抗 (7.5 mg/kg) 、培美曲塞和铂类联合使用一次，直至疾病进展。
在这20位患者中，7位在入组前服用了奥希替尼，7位（35.0%）PD-L1表达≥1%。中位随访时间为 15.6 个月。
这项研究给EGFR靶向药耐药患者带来了新希望，在一代/二代靶向药耐药、三代靶向药奥希替尼进展后，如果是PD-L1 表达≥ 1%的患者可以考虑使用免疫联合治疗。
耐药后患者使用免疫疗法安全评估
两项研究中，替雷利珠单抗联合化疗和阿特珠单抗联合抗血管生成药，在靶向药治疗失败后的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中，均显示出有良好的抗肿瘤疗效。
安全性上，替雷利珠研究中全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了≥3级的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。
而在阿特珠单抗研究中，8位患者发生了≥3级的治疗相关不良反应，尤其是2例静脉血栓栓塞、1例脑积水和1例肾脓肿。
研究人员表示，试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。
我们仍对未来持续抱有期待
2018年EGFR靶向药耐药后的治疗还是一片“无人区”，现在已是百花齐放。现在，面对EGFR靶向药耐药我们不仅有治疗方案可用，还能根据自身的情况选择最适合的治疗手段。
科普君解读了指南中推荐的几种EGFR耐药后常见的治疗手段，帮助我们更好的预防和应对EGFR靶向药耐药。
1.当病情缓慢进展，可以继续使用奥希替尼，配合局部治疗（如放疗），同时严密监测，便于发生快速进展可以及时发现。
2.病情进展明显，很可能是发生了新的基因突变导致奥希替尼耐药，因此需要尽快进行基因检测，明确耐药突变，同医生商量给予针对性的靶向联合治疗。如检测出有met扩增的，可以使用沃瑞替尼；检测出有C797S反式突变的，可以使用一代靶向药联合三代靶向药治疗[6-7]。
3.当基因检测后无耐药突变，可以采取的治疗手段有：
①阿法替尼+西妥昔单抗：NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可考虑用于EGFR靶向药耐药的患者；
②奥希替尼剂量加倍治疗：160mg/天（BLOOM研究）；
③安罗替尼多靶点靶向药治疗，安罗替尼已进医保，可报销。
4.此外，最令人期待的是EGFR新一代靶向治疗也有不少新药横空出世，目前引人关注的有第四代EGFR靶向药BLU-945，EGFR及cMET 双抗新药JNJ-372。
2021年的欧洲医学肿瘤学会上，第四代EGFR靶向药BLU-945显示出了良好的抗肿瘤疗效。
EGFR及cMET 双抗新药JNJ-372也在各种EGFR耐药亚型中表现优异。基于其强势的疗效，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了JNJ-372的上市。
目前国内已开展了JNJ-372药物相关的临床研究，相信不久的将来也会成功上市。
看到这里，相信文章开始时求助的家属，已经能从这里找到一些后续治疗的思路了。
短短四年，靶向药耐药从“无人区”到现在的“百花齐放”已经是非常值得庆幸的事了，觅健科普君希望看到这篇文章的觅友们能吃更长时间的靶向药。如果耐药了，也请你们一定要找到适合自己的治疗思路，更加希望你们能等到新一代靶向药上市。相信只要我们坚定抗癌信念，对未来持续抱有期待，一定能迎来属于我们的“春天”。
参考文献
[1].Zhang YL, Yuan JQ, Wang KF, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(48):78985-78993. doi:10.18632/oncotarget.12587
[2].Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S1443-S1444.
[3].Oronsky B, Ma P, Reid TR, et al. Navigating the "No Man's Land" of TKI-Failed EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Review. Neoplasia. 2018;20(1):92-98. doi:10.1016/j.neo.2017.11.001
[4].S-G. Wu,C-C. Ho,J.C. Yang,et al.12P A phase II study of atezolizumab in combination with bevacizumab, carboplatin or cisplatin, and pemetrexed for EGFR-mutant metastatic NSCLC patients after failure of EGFR TKIs[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S33-S34.
[5].James C.H. Yang, Kim SW, Kim DW, et al. Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Positive Non Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020,38 (6),:538-547.
[6]Yi-Long Wu et al.Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797Sresponds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shiftsallelic configuration at resistant.2017
[7]Yi-Long Wu et al.Re-emerging C797S In Trans and Rechallenge of Osimertinib With Erlotinib.2019.
[8].NCCN 2021
[9].2021 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南
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作者：觅健科普君
责任编辑：觅健科普君
