Nat Rev | 细胞核变形的力学与功能

撰文：骄阳似我

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亮点：

本文讲述了关于细胞核机械调节的观点，将从染色质到核层和细胞骨架丝的物理连接作为一个单一的机械单位，描述了核变形在时间和空间上的关键机制，并提供了一个关于核对变形的结构和功能适应性反应的关键回顾。本文认为核变形对调节细胞功能具有重要贡献，包括肌肉收缩、细胞迁移和人类疾病的发病机制。总的来说，这些新兴的见解为核变形的动力学及其在细胞力学生物学中的作用提供了新的线索。

作为真核细胞中最大、最硬的细胞器，细胞核不断受到内在和外在力量的影响，从而导致核变形。越来越多的证据表明，细胞核通过其结构和形态的动态变化，促进了细胞对机械刺激的感知和相应的细胞反应。因此，细胞核不仅是基因复制和转录的主要位点，而且是细胞内的基本机械转导成分，能够通过机械感应协调关键的细胞功能。

2022年5月5日，在NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY杂志上发表了一篇名为“Mechanics and functional consequences of nuclear deformations”的综述，讨论了目前对细胞核物理性质的理解，以及不同的核成分如何影响其力学。并且回顾了核变形的生理背景，强调了核包膜和细胞骨架之间的物理连接在向细胞核传递力和驱动其变形中的重要性。

核包膜有多种功能，控制胞质蛋白进出，为细胞核提供结构稳定性，物理连接核内部和细胞骨架。核包膜包括核膜、核层和核孔复合体(NPCs)。核膜包括内核膜和外核膜(INM和ONM)，ONM与内质网(ER)相邻，通过添加内质网中的脂质扩张，允许核表面积变形。此外，核膜在低张力下起皱和折叠，为调节核形提供了一个额外的膜储层。NPCs均匀分布在核膜表面，调节大分子进出细胞核。NPCs的大小可以随着机械应力的变化而变化，在核变形期间，机械应力占核表面膨胀的10%。核层膜是INM下的一个致密的蛋白网络。核层膜组装成300-400nm长和~3.5nm厚的非极性细丝，形成~14-30nm厚的网状结构。在哺乳动物体细胞中，核层主要由四种层蛋白异构体组成：两个A型层蛋白和两个B型层蛋白。每个层状蛋白异构体形成独立但相互作用的网状结构。B型层膜主要位于核膜，而A型层膜可以定位在核板和核内部。层膜蛋白与各种结合伙伴相互作用，因此，层板具有许多结构和其他功能，包括促进核形状、机械稳定性、核-细胞骨架耦合、核定位、基因组组织和机械传感。图1 |核膜和核骨架相互作用。

核内部主要由染色质和核小体组成。染色质由DNA和DNA结合蛋白组成，特别是组蛋白。染色质根据其压实水平、转录活性和组蛋白修饰可分为两类。松散包装的常染色质主要定位于核内部和NPCs附近，可转录。密集排列的异染色质是转录抑制的，倾向位于核周围和核仁周围。染色质和核包膜之间的物理连接不仅提供了对基因表达的控制，而且还增加了核的刚度和稳定性。图2|染色质组织及其对细胞核力学的影响。

核变形的程度是由核的力学性质和作用在它上的机械力之间的平衡所决定的。核的力学性能取决于构成核结构的各种成分。作用在细胞核上的力主要来自于细胞骨架，细胞骨架与核膜建立了物理连接。细胞骨架和细胞核之间力的传递是核运动和定位所必需的。细胞骨架与细胞核之间的物理耦合是通过连接核骨架和细胞骨架(LINC)复合物而跨越核膜实现的。在核包膜上的LINC复合体定位与特定的细胞功能有关。虽然目前对LINC复合体定位和力传递调控的理解仍不完全，但最近研究表明，SUN和KASH域之间的二硫键可以作为核-细胞骨架耦联的关键调节器。另外几个成分已经被鉴定可以介导LINC复杂功能和力传递，包括FHOD1、torsinA、Samp和层膜A/C。nesprin也可以通过光谱重复独立于肌动蛋白和KASH结构域参与核-细胞骨架耦合。图3|核变形的生理来源。

细胞核对控制细胞功能具有核心作用，核变形会导致各种瞬态或持续的后果，包括下游信号，改变核胞质运输和基因组调控以及损失核膜完整性和DNA损伤。核膜破裂是核膜完整性在局部位置的短暂丧失，而不是在有丝分裂过程中发生的核膜的整体破裂。目前一种假说认为，核膜破裂发生在核板中预先存在的间隙或缺陷处，特别是在层板B网较弱，因此不能充分支持核膜的地方。这种机械脆性导致细胞膜形成一个气泡，在持续的机械应力下膨胀，并最终破裂。根据观察，大多数核膜破裂事件是短暂的，细胞在间期修复核膜。在间期，核膜的修复与有丝分裂后核膜的重封闭过程中的修复基本相同。核膜修复机制是基于特定蛋白到核膜破裂部位的募集，特别是BAF、LEM结构域蛋白、A型层膜和膜重构蛋白，包括运输(ESCRT)-III重构复合物所需的内吞体分类复合物及其结合招募因子CHMP7。破裂的程度与细胞质BAF进入细胞核并在破裂部位积累的数量有关。目前的核膜修复模型认为，胞质BAF与暴露的染色质结合，初始化了新的内质网膜的募集来修复膜孔和ESCRT-III复合物来重新封闭剩余的间隙。BAF还将细胞质层膜A/C招募到破裂部位，进一步有助于恢复核膜的完整性。图4 |核膜破裂和修复。

近年来已经开始阐明核变形在细胞功能中的作用，即由核变形产生的染色质组织、压缩、拉伸和修饰控制着基因的下游表达和细胞命运的决定。总之，这些发现揭示了细胞核显著的机械反应性质和核蛋白在细胞对机械刺激的反应中的关键作用。然而，仍存在许多悬而未决的问题。例如，虽然已经提出了潜在的机制，但细胞核如何感知它在不同环境下受到的不同力和变形，以及它如何将这些信号传递给特定的反应仍然难以捉摸。虽然在理解核-细胞骨架耦合方面已经取得了实质性的进展，但对于许多细胞功能所需的跨LINC复合体中力传递的时空调控的精确机制尚未完全阐明。细胞核、其他细胞器和质膜之间的连接并没有受到足够的关注，应该进行更详细的研究。在细胞核内，更好地理解核f-肌动蛋白和相关运动蛋白以及LLPS过程在维持核结构、基因组组织和染色质重塑中的作用将需要更深入的研究。

在力学生物学中，解读染色质、核膜、细胞骨架丝和细胞表面之间复杂的机械相互作用将受益于跨学科和整合的方法，将活细胞成像与高空间和时间分辨率、基因操作和精确的机械操作相结合。我们对核机械转导的很多知识都来自于创新技术，要解决这一领域当前的挑战，将需要进一步的技术创新，例如，在活细胞中可视化基因表达，同时发挥亚细胞变形，理想的是在全基因组范围内，但具有单细胞分辨率。除了这些实验突破之外，通过理论模型建立的细胞核的机械化学模型对于探索机械和生化参数之间的合作如何调节核信号通路中的反馈回路至关重要。

教授介绍：

JanLammerding

Jan Lammerding是Cornell大学Meinig生物医学工程学院和Weill细胞与分子生物学研究所的教员。在德国获得机械工程学士学位后，他在麻省理工学院（MIT）完成了生物工程博士学位，在罗杰·坎姆（MIT）和理查德·李（哈佛医学院/布里格姆女子医院）的实验室研究亚细胞生物力学和机械传导信号。在加入Cornell大学之前，Jan Lammerding博士曾在哈佛医学院/百翰女子医院担任教员，同时还在麻省理工学院生物工程系任教。Jan Lammerding博士获得了多个著名奖项，包括国家科学基金会职业奖、美国心脏协会科学家发展奖和BWH医学部青年研究员奖。Jan Lammerding博士是《细胞和分子生物工程杂志》2014年的年轻创新者之一。Jan Lammerding博士发表了50多篇同行评议文章，包括《自然》、《科学》和《国家科学院学报》。他的研究得到了美国国立卫生研究院、国家科学基金会和国防部乳腺癌研究项目的资助。

Lammerding实验室的研究重点是开发和应用新的实验技术，以研究细胞结构和功能之间的重要相互作用，尤其是细胞核。核蛋白的遗传或新突变导致大量人类疾病，从肌营养不良和心血管疾病到过早衰老。Jan Lammerding的跨学科团队将生物工程方法与细胞和分子生物学技术相结合，设计实验分析，以探索细胞结构和力学的这种变化如何导致人类疾病。Jan Lammerding实验室正在开发分子张力传感器，使能够测量细胞和细胞核之间传递的分子力，这与肌肉细胞的正常功能和癌细胞的侵袭高度相关。这些体外研究得到了人类疾病小鼠模型研究的补充，以评估体内研究结果的相关性。从这些研究中获得的见解将提高对正常细胞功能的理解，并为肌营养不良、心血管疾病、早衰和癌症的新治疗方法的开发提供重要线索。

参考文献：

Kalukula, Y., Stephens, A.D.,Lammerding, J. et al. Mechanics and functional consequences ofnuclear deformations. Nat Rev Mol Cell Biol (2022). https:///10.1038/s41580-022-00480-z

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