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遵循孟德尔遗传模式的疾病被称为孟德尔遗传疾病。大约80%的罕见疾病是遗传的，其中大多数是单基因/孟德尔的据估计，全世界有4亿人患有大约7000种不同的罕见疾病。 单基因病：单个基因突变导致的疾病 寡基因病：多基因遗传突变，但涉及基因数量较少（涉及两个或多个基因），更具体说是由两个或多个基因的突变同时发生引起的 遗传修饰因子：被定义为可以改变主要致病变异的表型结果的遗传变异。它们可以增加（称为增强剂）或降低（称为抑制因子）疾病状况的严重程度，但它们本身可能不会导致疾病。 虽然是单基因病，但超过一半的所有已确定的孟德尔病的遗传基础仍然未知。即使在已知致病疾病基因的情况下，这些疾病也可能表现出不同的表型，甚至是在具有相同变异的患者中（如兄弟姐妹）中，也可能存在表现差异。确定一个特定表型的遗传原因并不是那么简单，因为基因型和表型可能没有线性关系。这部分是由于遗传相互作用在控制基因之间的功能依赖性中起着至关重要的作用，并可能导致表型变异。许多事情可以影响遗传途径，从而产生意想不到的表型。修饰性变异可以通过与一个或多个目标基因或基因产物进行遗传、生化或功能上的相互作用来改变目标基因的表型。这些修饰因子的影响程度可能会有所不同，这可能会导致较大的表型变异性和外显率的变化。 在致病变异下，足以引起疾病（致病），但在修饰因子的作用下，导致疾病表型增强或抑制。基因修饰因子本身可能不会导致任何表型，而且在非目标群体中可能很罕见或常见 A：双基因遗传病例如由BBS1和BBS10引起的Bardet-Biedl综合征 B：2个不同的单基因疾病可能产生一种混合的或复合的表征 C：单基因病与修饰变异：疾病变异被修饰变异修饰导致疾病表型增强或抑制，例如SMN2基因 D：寡基因病与修饰变异：例如双基因的Usher综合征被PDZD7基因修饰 对已发表文献的搜索结果评估表明，对基因修饰剂研究的兴趣在过去十年中大幅增加。到目前为止，基因修饰因子的作用主要通过全基因组关联研究(GWAS)对常见疾病进行了评估，而对罕见疾病中基因修饰因子的鉴定尚未得到广泛的研究。对提取的文献的评估显示，只有24%的研究集中于罕见疾病。 根据OMIM数据库的记录，只提取到了31个常见疾病和罕见疾病的遗传修饰条目。为了得到罕见病的遗传修饰条目，根据OrphaNet数据库过滤，仅得到了24条罕见病的遗传修饰条目。 WGS分析已经成为研究罕见疾病基因组学和修饰物的一种很有前途的方法，其中个体基因组分析是必不可少的。文献分析还表明，随着WGS变得越来越便宜，罕见的疾病修饰剂研究在过去五年中显著上升。在2015-2019年的418项研究中，42%的研究使用了下一代测序(NGS)数据分析，包括WGS、WES和靶向外显子组测序。
这些基于NGS的方法大多执行了参数化变异过滤、基于致病性评分的优先级排序（基于致病性评分工具的评分），最后，通过功能关联来识别修饰符变量(s)（基于功能注释的本体和知识库）。在修饰性研究中使用WGS的另一个优点是，它可以探索基因组中几乎所有的变异，也允许进行全面的分析。当同一个基因可以根据变异的类型不同地调节表型时，这尤其有用。表型异质性和变异性是罕见孟德尔性疾病的一个主要问题，它经常导致误诊和/或延迟诊断。然而，自然发生的抑制修饰因子可以减轻其严重程度或使个体从致病突变的不良影响中拯救出来，这可以指导研究人员和临床医生了解其潜在的治疗方法。因此，未来的研究工作在高通量修改识别，结合实验和计算方法不仅有助于更好的诊断孟德尔疾病的方式，但它也可能提供其潜在的治疗方向。
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