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小李医生在神经内科实习了一段时间，他发现对于轻、中度阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者的治疗，主治医生常处方多奈哌齐，几乎未见到过加兰他敏的身影。不过他记得《药理学（第九版）》[1]里提到 AD 患者脑内胆碱能神经功能低下，导致认知障碍，出现痴呆症状，除多奈哌齐，加兰他敏也可以用于轻、中度 AD 的治疗。 「是指南没有推荐吗？」他在心中暗想，随后查找到的资料却排除了这个原因。 多个指南都可看到对加兰他敏的推荐 小李医生发现：多个指南推荐加兰他敏用于轻、中度 AD 的治疗，可有效改善患者认知功能，部分改善精神行为症状（表 1）[2-4]。 表 1. 部分指南对加兰他敏用于轻中度 AD 治疗的推荐[2-4]  看到这么多证据，小李医生向科室的同事们说出了自己的疑惑。然而，得到的回复更出乎他的意料——他们对其多是「不知道、很少用」。而这，让小李医生更加疑惑了，随后通过更加深入地查找，他才发现这背后真正的原因，以及一个浪漫的故事...... 加兰他敏与 AD 的浪漫故事 传说 加兰他敏是一种提取自彼岸花的生物碱，在古老传说的故事里，彼岸花意味着遗忘和新生，人生前的记忆留在了开满彼岸花的忘川，但当人们想要找回失去的记忆时，彼岸花却能够提供帮助。 现实 在真实世界里，如何帮助记忆不断褪色的 AD 患者尽可能多留住一些美好回忆呢？研究者们在彼岸花中找到了答案。 来到现实，彼岸花并不神秘，它属于石蒜科植物，其含有多种生物碱。最初加兰他敏被用于神经肌肉麻痹性病变的治疗，上世纪 90 年代，科学家们逐渐发现氢溴酸加兰他敏易透过血脑屏障的特性，开始使用加兰他敏治疗创伤性脑损伤后的认知和情感障碍。2001 年 1 月，FDA 批准加兰他敏用于 AD 的治疗。到了 21 世纪，人们发现氢溴酸加兰他敏不仅可以治疗 AD，对于血管性痴呆（VD）也有疗效。 随着时间的推进和临床数据的积累，越来越多的研究结果提示加兰他敏在认知能力改善方面的疗效： ● 一项加兰他敏治疗 AD 的 6 个月随机，安慰剂对照试验表明，6 个月时，加兰他敏可明显改善患者的认知功能和整体功能[5]。 ● 一项对 36 项 RCT 研究的荟萃分析表明，加兰他敏有助于稳定或减缓 AD 患者的认知功能下降、功能结局、行为结局。加兰他敏在不同严重程度的 AD 中均有良好表现[6]。 ● 一项加兰他敏治疗轻中度 AD 的多中心随机双盲对照研究结果显示，在 ADAS-cog 以及该测试的语言能力方面，加兰他敏组（基线 2.8 ± 2.9，16 周 1.8 ± 2.5）在治疗 16 周后对受试者语言能力的改善略优于对照组（基线 2.8 ± 3.0，16 周 2.3 ± 2.9；P = 0.035）[7]。 这与加兰他敏的双重作用机制是密切相关的[8-10]： 1）抑制乙酰胆碱酯酶。它可以抑制胆碱酯酶活性，直接增加乙酰胆碱浓度，延缓痴呆病程的进展。这种抑制具有高选择性、竞争性，可逆性的特点。 2）调节烟碱样乙酰胆碱受体。加兰他敏还可以对烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）进行变构调节，打开了烟碱样受体受体通道，促使突触前膜释放更多乙酰胆碱。 浪漫故事背后的用药困境和现状 我国 65 岁以上老年人群中，轻度认知障碍总体患病率为 20.8%，血管性痴呆的患病率为 1.5%[11]，胆碱酯酶抑制剂可以提高脑内乙酰胆碱能活性有利于 AD 的症状改善[12]。胆碱酯酶抑制剂仍是目前临床的主要治疗药物之一，不过加兰他敏在临床应用并不广泛，其根本原因是因为我国野生石蒜稀少，且加兰他敏提取率很低，因此加兰他敏的产量受限严重。 不过研发人员一直致力于解决原料问题，目前加兰他敏的生产能力已经得到很大的提升。加兰他敏使 AD 的治疗多了一种选择，近期瑞典的一项大型队列研究结果发现，胆碱酯酶抑制剂与认知获益有关，这些获益不大但会随着时间的推移而持续存在，并能降低死亡风险，其中加兰他敏与更低的死亡风险（0.71，95% CI 0.65～0.76）和更低的重度痴呆风险（0.69，95% CI 0.47～1.00）相关，能显著降低重度痴呆风险[13]。在更多的 AD 诊疗中，期待这一药物在临床中可以为 AD 患者带来更多获益。 总结 ●《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》、《ChEIs 和美金刚同时用于中重度阿尔茨海默病指南》等相关指南均对加兰他敏进行了较高级别的推荐。 ● 加兰他敏是从彼岸花中提取的一种胆碱酯酶抑制剂，在不同严重程度的 AD 中均有良好表现。 ● 以往加兰他敏的生产能力受限，较难在临床广泛应用，现在这一问题的解决有望在临床中可以为更多 AD 患者带来获益。 内容策划：李文婧 参考文献： [1]. 药理学（人卫第九版） [2]. SCHMIDT R, HOFER E, BOUWMAN F H, et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease [J]. Eur J Neurol, 2015, 22(6): 889-98. [3]. 中国痴呆与认知障碍写作组, 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南 [J]. 中华医学杂志, 2018, 98(13): 7. [4]. 田金洲, 解恒革, 王鲁宁, et al. 中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版) [J]. 中华老年医学杂志, 2021, 40(3): 15. [5]. RASKIND M A, PESKIND E R, WESSEL T, et al. Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group [J]. Neurology, 2000, 54(12): 2261-8. [6]. LI D D, ZHANG Y H, ZHANG W, et al. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Efficacy and Safety of Donepezil, Galantamine, Rivastigmine, and Memantine for the Treatment of Alzheimer's Disease [J]. Front Neurosci, 2019, 13(472. [7]. 洪霞, 许贤豪, 张振馨, et al. 加兰他敏治疗轻中度阿尔茨海默病的随机双盲对照研究 [J]. 中华神经科杂志, 2006, 039(006): 379-82. [8]. 张艳, 李倩倩, 赵兴鹃. 加兰他敏治疗阿尔茨海默病的作用机制 [J].中国神经免疫学和神经病学杂志.,2011,18(03): 220-223 . [9]. Darreh-Shori T, Soininen H. Effects of cholinesterase inhibitors on the activities and protein levels of cholinesterases in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease: a review of recent clinical studies. Curr Alzheimer Res 2010;7:67–73. [10]. Ago Y, Koda K, Takuma K, Matsuda T. Pharmacological aspects of the acetylcholinesterase inhibitor galantamine. J Pharmacol Sci 2011;116:6–17. [11]. 罗本燕, 刘萍, 刘晓燕. 血管性认知障碍 [J]. 中华神经科杂志, 2021, 54(3): 5. [12]. MUCKE H A. The case of galantamine: repurposing and late blooming of a cholinergic drug [J]. Future Sci OA, 2015, 1(4): FSO73. [13]. XU H, GARCIA-PTACEK S, JONSSON L, et al. Long-term Effects of Cholinesterase Inhibitors on Cognitive Decline and Mortality [J]. Neurology, 2021, 96(17): e2220-e30. |
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