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近年来，在长期接受规范的核苷（酸）类似物（NAs）治疗患者中，即使应用恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）这些一线药物，部分患者的血清HBV DNA仍持续或间歇性地低水平检出阳性，即存在低病毒血症（LLV）问题。发现LLV，到底是维持用药，还是尽快换药，尚有争议。在第三期“集思争鸣--乙肝云学院”辩论专场上，围绕“低病毒血症应维持用药还是尽快换药”这一辩题，由深圳市第三人民医院陈军教授、华中科技大学协和深圳医院王红燕医师、湛江中心人民医院马燕妮医师组成的正方团队和中山大学附属第三医院林潮双教授、郑杏容医师，中山大学附属第五医院黄明星医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。
此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持，肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。 正方观点 低病毒血症应维持用药 2018年美国肝病学会（AASLD）指南提出低病毒血症的定义为HBV DNA＜2000 IU/mL但仍能检测到（最低检测限为10 IU/mL）的患者，分为持续性LLV，即qPCR法检测至少2次，每次间隔3~6个月，HBV DNA均阳性；以及间歇性LLV，即qPCR法检测至少3次，每次间隔3~6个月，HBV DNA间歇性阳性。 2012年的欧洲肝病学会（EASL）指南中提到，使用ETV抗病毒治疗48周或52周，HBeAg阳性和阴性患者HBV DNA可检出率（＜60~80 IU/mL）分别为33%与10%；使用TDF抗病毒治疗48周或52周，HBeAg阳性及阴性患者HBV DNA可检出率（＜60~80 IU/mL）分别为24%及7%；使用TDF抗病毒治疗96周的HBeAg阳性和阴性患者，HBV DNA可检出率分别为25%及9%。也有文献指出[1-3]，应用TAF治疗48周，HBeAg阳性和阴性患者的HBV DNA可检出率（＞29 IU/mL）分别为36%及7%；应用TAF治疗96周的HBeAg阳性和阴性患者的HBV DNA可检出率（＞29 IU/mL）分别为27%及10%。国内外指南中均表明，慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的目标为最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，降低肝硬化和肝癌风险，从而改善生活质量和延长生存时间。 LLV的发生原因有以下五点： 一是依从性差，漏服抗病毒药物、减少药物剂量，或自行改为隔天服药，或服药方法不当（如ETV未遵从餐前或餐后至少2 h空腹服用）等； 二是初始高病毒载量，研究表明[4]HBV DNA≥108拷贝/mL的患者治疗至52周时HBV DNA虽有明显下降，但仍可检测到的概率为33.8%，持续治疗3年时HBV DNA检测到的概率为23.5%； 三是由于耐药的发生，包括ETV初治耐药，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）经治的ETV耐药等。TDF耐药也偶有报道[5]，如B基因型及D基因型中rtA181V和rtN236T双突变位点的TDF耐药等； 四是相互作用[6]，药物与药物、药物与食物的相互作用对一线NAs抗病毒作用的可能影响； 五是检测污染，应考虑HBV DNA检测时污染带来的低值阳性结果被误当作LLV。 排除以上原因，LLV仍发生的机制有以下两点：一是NAs竞争性抑制作用的局限性；二是不活跃的肝细胞增殖使cccDNA不能被有效稀释。 但目前也有观点认为，LLV可能不是肝癌（HCC）和肝硬化并发症的危险因素。有研究显示，不考虑ETV服药依从性情况下，LLV是HCC发生的独立危险因素(P=0.031)；而在高依从性组中，完全病毒学应答（MVR）组和LLV组的肝脏相关死亡或移植、肝癌和肝脏失代偿的发生率无显著差异（图1）。这表明在真实世界中坚持ETV治疗的患者，NAs治疗期间的LLV可能不是HCC和肝硬化并发症的危险因素。
图1. MVR组及LLV组肝脏相关死亡或移植的发生率 另一个重要问题是相关的检验方法学。目前仍需要开发更灵敏且准确度更高的HBV DNA检测方法，以更加有效地对LLV患者的血清HBV DNA水平进行监测。并且应对HBV DNA“未检测到”和“HBV DNA存在但低于检测下限”两种结果模式进行区分。 对于LLV的临床管理策略，AASLD指南建议LLV的慢性乙型肝炎（CHB）患者继续原药物单一治疗，并指出没有足够的比较证据支持增加第2种药物或改用另一种药物来代替继续单一治疗。在其更新的指南（2018年）中建议，不管ALT水平如何，接受ETV、TDF或TAF单药治疗96周，但持续LLV（＜2000 IU/mL）的CHB患者继续单药治疗。 大多数时候，高病毒载量患者ETV或者TDF治疗后更易发生部分病毒学应答（PVR），该现象并非药物无效，而与其短期内有限的抑制病毒复制能力相关。现有药物，特别是口服核苷（酸）类似物的作用机制并不针对cccDNA，尚不能清除复制底物，即使换药也不能保证实现病毒清零。对高病毒载量的患者在48周发生PVR时需要考虑药物动力学的影响。HBV DNA水平持续下降者延长治疗时间可能升高应答率，而且长期治疗耐药风险非常低，可继续原ETV或TDF单一治疗。2018年版AASLD指南仅建议继续ETV或TDF单一治疗。 反方观点 低病毒血症应尽快换药 2021年6月，鲁凤民教授对LLV定义进行了优化，将低病毒血症（LLV）分为持续性LLV及间歇性LLV。持续性LLV定义为接受ETV、TDF或TAF治疗48周及以上的CHB患者，用灵敏qPCR法至少连续检测2次，每次间隔3~6个月，HBV DNA均阳性，但<2000 IU/mL。间歇性LLV定义为采用灵敏的qPCR法至少连续检测3次，每次间隔3~6个月，HBV DNA为间歇性阳性，但<2000 IU/mL。LLV应排除用药依从性和耐药突变。 低病毒血症应尽快换药的原因有以下几点： 原因之一是维持原治疗耐药的风险显著升高。韩国回顾性队列[7]亚组分析中，102名初治CHB患者在接受ETV单药治疗后未获得完全病毒学应答（治疗12个月后平均HBV DNA 2.27±0.80Log10 IU/mL）。抗病毒治疗12个月后HBV DNA≥95 IU/mL的患者ETV的耐药发生率为11.5%（图2）。
图2 5年随访期间的ETV耐药发生率 原因之二是维持原治疗的累积病毒抑制率并不高。一项中国香港的回顾性队列研究[8]纳入440例ETV初治的慢乙肝患者，对其中治疗12个月应答不佳的患者继续原方案治疗，平均随访34±9个月，结果表明ETV治疗12个月应答不佳的患者继续原方案治疗3年累积病毒抑制率仅为57.5%。 原因之三是LLV促进肝纤维化的进展。首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授团队的研究[9]表明，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA。如果在78周HBV DNA仍能检测到，会促进肝纤维化进展。 原因之四是LLV显著增加肝癌风险。韩国一项长期回顾性队列研究[10]纳入875例接受ETV单药治疗的CHB患者，以分析低水平病毒血症（<2000 IU/mL）对肝细胞癌风险的影响。结果显示，LLV患者与持续病毒学应答（HBV DNA<12 IU/mL）患者发生HCC的风险比为1.98。此外，近1/4的LLV乙肝肝硬化患者在5年内发生HCC，与持续病毒学应答的乙肝肝硬化患者的相对风险比为2.2（95%CI:1.34-3.60，P=0.002）。 原因之五是LLV是终末期肝病和肝癌进展的危险因素。重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授和任红教授团队研究[11]表明，LLV患者发生终末期肝病及肝癌的风险均明显增加，LLV是终末期肝病和HCC的独立危险因素。 总之，LLV患者继续原治疗方案会导致耐药率增加、肝纤维化进展、HCC风险增加，建议调整治疗方案。首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队[12]将LLV的患者分为两组进行治疗，NA组为NAs+NAs治疗组，即加用或换用无交叉耐药的NAs药物；IFN组为NAs+IFN治疗组，即加用或换用无交叉耐药的NAs药物基础上联用干扰素。结果显示48、96周IFN组HBV DNA均低于NA组（P值分别为0.023,0.039），48周及96周HBV DNA转阴率IFN组（96.6%、100%）高于NA组（67.3%、71.4%），P值分别为0.015和0.002。解放军总医院第五医学中心纪冬教授团队[13]将LLV患者分为三组，A组：HBV DNA≥10 IU/mL，接受HBV相关教育并由医生建议换用另一种NA的患者；B组：HBV DNA≥10 IU/mL，接受HBV相关教育并由医生建议加用另一种NA的患者；C组：HBV DNA>10 IU/mL，不接受HBV相关教育，延续既往治疗方案不变的患者。结果显示，A组43人，12w转阴率35%，24w转阴率37%；B组33人，12w转阴率40%，24w转阴率48%；C组38人，12w转阴率3%，24w转阴率7%。研究结果表明，如果调整方案，可以提高病毒学阴转率10倍以上。 多数指南推荐“应答不佳”时及时调整方案。2019中国指南推荐应答不佳的CHB患者应调整NAs治疗方案，采用ETV者换用TDF或TAF，采用TDF或TAF换用ETV，或两种药物联合使用，也可以联合Peg-IFN-a治疗。2017年EASL指南提出HBV DNA处于低水平考虑换药或ETV+TDF/TAF。随着证据的增加，越来越多的指南会进一步修订。 总之，持续LLV危害大，不调整方案无法消除LLV。持续LLV需尽快调整方案，方可转危为安。越来越多的循证医学证据支持：发现LLV，要尽快换药。 攻辩环节 正方提问反方环节 问题：服用抗病毒药物时，不同医院的检测结果不同，是否为真正的LLV很难界定怎么办？ 回答：应用高敏的HBV DNA检测试剂盒应该很容易确定LLV的诊断。 问题：LLV后换药可以保证有效吗？ 回答：很多循证医学证据发现LLV后调整抗病毒治疗方案，如换用/加用另一种NAs或加用干扰素可以达到较好效果。 问题：抗病毒药物的用法不同，如何保证换药后患者依从性？ 回答：LLV的定义是患者依从性好时仍出现的情况，依从性不好不在LLV的范围内。 反方提问正方环节 问题：CHB失代偿肝硬化患者出现LLV肝癌风险会增加吗？ 回答：会增加。 问题：CHB患者经过一线抗病毒药物治疗两年出现LLV要调整治疗方案吗？ 回答：高病毒载量的患者治疗至52周时HBV DNA虽有明显下降，但仍可检测到的概率为33.8%，持续治疗3年后病毒学应答率会大幅增加。 问题：CHB患者抗病毒治疗过程中出现LLV，耐药风险是否会增加？ 回答：使用ETV抗病毒治疗后出现LLV，耐药率确实会增加，但是调整方案后也有出现耐药的可能。 领队观点总结 陈军 教授 当前的抗病毒治疗方案不能使所有患者都完全达到病毒学抑制。目前，对LLV的重视程度已有大幅提升，但多以回顾性研究为主，未来应该有更多的随机对照研究队列来进一步明确LLV患者是否应该换药这一问题。 林潮双 教授 抗病毒治疗的目标就是最大限度的抑制病毒的复制，减少肝硬化肝癌的发生。如果没有达到完全病毒学应答，会有很多风险。我们并不是让所有人都达到病毒学抑制，而是尽可能多的让患者获得完全病毒学应答。 参考文献 上下滑动查看 1. BUTI M, GANE E, SETO WK, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1(3): 196-206. 2. CHAN HL, FUNG S, SETO WK, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1(3): 185-195. 3. AGARWAL K, BRUNETTO M, SETO WK, et al. J Hepatol, 2018, 68(4): 672-681. 4. YUEN MF, SETO WK, FUNG J, et al. Am J Gastroenterol, 2011, 106(7): 1264-1271. 5. LIU Y, MILLER MD, KITRINOS KM. Liver Int, 2014, 34(7): 1025-1032. 6. LU C, JIA Y, CHEN L, et al.J Clin Pharm Ther, 2013, 38(2): 136-140. 7. Park JH et al.J Med Virol. 2016 Feb;88(2):252-259 8. Wang GLet al. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:1326-1335. 9. Sun Y，et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 6. pii: S1542-3565(20)30272-X 10.Kim JH, et al. Hepatology. 2017;66:335-343. 11. Qian Zhang. et al.Journal of Clinical and Translational Hepatology 2021;9:850-859 12. 金怡,等传染病信息.2015;28(5):273-278. 13. Li Z-B,Li LNiu X-X,et al.Liver Int 2021;41:1254-1264 |
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