#C-C偶联芳基（包括杂环芳基）和芳基（包括杂环芳基）的C-C交叉偶联反应是芳基卤素和芳基金属化合物发生的偶联反应。反应通式反应类型镁试剂的
Kumada?Corriu反应---熊田偶联硼试剂的Suzuki?Miyaura反应-----铃木偶联锡试剂的Stille反应锌试
剂的Negishi反应—根岸偶联硅试剂的Hiyama反应----桧山偶联Sonogashira反应?----薗头耦合反应Heck
偶联C-H直接偶联反应催化剂催化剂一般都选择金属钯；镍，铁，铜催化也有报道。镍比钯活性高，比钯的反应体系更敏感，例如硝基官能团和N
i催化剂不能相容，但能和钯催化剂共存。邻甲基氯化锌和对溴硝基苯的Negishi反应，钯催化可以得到产物，但是Ni催化不能得到产物。
对于活性低的芳基氯，采用活性高的Ni催化，可能是个比较好的选择。通用反应机理氧化加成，金属转移，还原消除三个阶段反应特点配体的位阻
或者体积可以阻止二聚物种的形成，抑制催化剂失活供电子配体有利于加速氧化加成反应，产生富电子的金属复合物镁试剂的Kumada?Cor
riu反应和锌试剂的Negishi反应，对部分官能团敏感，应用范围窄硼试剂的Suzuki?Miyaura反应和锡试剂的Stille
反应，能兼容更多的官能团，但锡试剂毒性大，用的少自由氨基和自由羟基，经过分子内或者分子间作用会毒害金属催化剂，一般需要保护。采用二
齿配体可以形成更坚固的催化体系，降低自由氨基和羟基对金属催化剂的毒害N催化，双齿配体的反应速度明显快于单齿配体；Pd催化，单齿配体
的反应速度快于双齿配体，因此钯催化的决速步骤是第一步的氧化加成逐一介绍镁试剂的Kumada-Corriu反应格氏试剂的活性高，不
能耐受的官能团多，工艺中的应用相对较少。格氏试剂可以用镁，加引发剂直接制备。TurboGrignard（红色方框）是一种工业化试
剂，用于经格氏试剂交换制备格氏试剂，发生偶联反应。格氏试剂自身的还原性，容易导致钯催化剂产生钯黑，影响偶联反应，这也是Kumada
-Corriu不能广泛应用的因素。锌试剂的Negishi反应采用正丁基锂（正丁基锂释放正丁烷气体，工艺安全角度可以采用正己基锂，释
放正己烷）制备锌试剂，也可以采用HDMSLi等，根据底物选择。采用格氏试剂交换制备锌试剂，为什么氯化锌采用0.5eq.，因为存在A
r2Zn形式，氯化锌不一定需要1.0eq.。化合物9是锌试剂偶联杂质。虽然也有采用锌粉制备锌试剂的，但是工艺上安全风险高。反应的关
键不是催化反应本身，最大的挑战是锌试剂的制备，这决定这能否采用Negishi反应的关键。硼试剂的Suzuki?Miyaura反应S
uzuki反应应用最广泛。1：硼酸或者硼酸酯制备的常用方法正丁基锂格式试剂交换经典的钯催化铱催化2：Suzuki的两种应用芳基和乙
烯基相连芳基和芳基相连锡试剂的Stille反应锡试剂Stille反应的优点是底物有机锡对空气和水不敏感，但是锡试剂毒性大，后处理
繁琐限制了其放大应用。碘化亚铜和氟化铯能提高反应速率。硅试剂的Hiyama反应硅试剂的Hiyama反应的底物有机硅化合物稳定性好，
容易制备，该反应的最大缺点是需要当量的氟物种，用的少。Sonogashira反应?Pd/Cu催化的芳卤或烯基卤代物和端基炔进行偶联
的反应。反应机理和与Castro-Stephens反应类似。Castro-Stephens反应是用化学当量的铜催化，而Sonoga
shira反应则用催化量的钯和铜催化。反应机理反应实例C-H直接偶联五元杂环和芳基卤素的直接C-H偶联反应，催化剂一般选择钯，有时
需要加入铜，Ni等催化剂。吡啶氮氧化物，也可以进行直接的C-H偶联反应。有多个氢的五元杂环选择性不好。C-H直接偶联反应是目前比较
热门的偶联反应，相比其他芳基偶联反应，不需要金属试剂的制备，减少了反应步骤。参考文献OrganicProcessResearc
h&Development2010,14,30–47Suzuki反应：机理和杂质谱分析Suzuki反应：是药物合成工艺中
最常见的钯催化偶联反应。下面以简单的方程式为例，分析一下原料药工艺优化过程，用到Suzuki偶联反应，可能需要研究的杂质。Suzu
ki反应机理先发生氧化-加成，然后发生金属转移反应，最后进行还原-消除反应。图片来源：10.1021/acs.oprd.9b002
55研究显示，没有额外的OH-，分离的L?Pd(Ar)X不会和(R-B(OH)3-)反应得到产物。分离的L?Pd(Ar)OH很快和
硼酸反应得到产物。实验证明：PathwayII更合理，根据机理路径，碱至少需要2eq.。硼酸酯衍生的杂质谱硼酸酯被氧化会产生杂质
1，杂质1和芳基卤素可能偶联产生杂质2。硼酸酯自身偶联产生杂质3。硼酸酯水解成硼酸，硼酸也能和芳基卤素发生Suzuki偶联反应，但
是反应条件要求更剧烈一些。工艺生产过程中一定要关注杂质1和杂质3，和氧气有关。文献1：研究了反应釜上层空间通氮气和体系内通氮气对杂
质3的影响，也研究了氧气限度对杂质3的影响，氧气含量高，杂质3含量高。有时候体系严格脱氧（没有检验具体氧气含量），也会有杂质1产生
，推测和钯配体有关，更换催化剂可以降低杂质1。反应体系也可能产生掉硼酸的杂质8，文献2，见下图：尽管硼酸不具有警示结构，但可能是潜
在的致突变杂质，需要研究。芳基卤素衍生的杂质谱芳基卤素，钯氧化加成后，还原阶段会产生卤素脱除杂质7。根据机理能产生卤素脱除杂质，就
可能产生硼酸脱除杂质。碱，配体，温度等参数都会影响杂质7，根据不同底物进行参数研究，理论知识作为指导，实验数据说话。芳基卤素，钯氧
化加成后，还原阶段会产生卤素水解杂质5，水解杂质5和芳基卤素反应，得到杂质6。文献3指出，这种杂质6的形成可能和催化剂类型有关。工
艺中一定要关注杂质7。如果有不明杂质，经LCMS分析，判断是否为杂质6或者杂质2。卤素脱除杂质文献4：研究发现DMF和碳酸氢钾条件
下产生了甲酸钾，有助于脱溴反应，甲酸钾作为供氢试剂。体系可以改为DMAc，脱卤素杂质明显降低。多加配体三苯基膦也能抑制脱溴杂质。小
结Suzuki反应，催化剂本身也是杂质，也可能是很难缠的杂质。Suzuki反应，重要关注杂质1、杂质3、杂质7。其他钯催化的偶联反
应，如需要芳基卤素参与，需要考察芳基卤素衍生的杂质谱。硼酸不具有警示结构，但可能是潜在致突变杂质，需要进一步研究。有了杂质谱，工艺
优化才能有的放矢。有了完整的杂质谱分析，申报才能少发补或不发补。参考文献1：OrganicProcessResearch&
Development2007,11,359-3642：Org.ProcessRes.Dev.2020,24,2
28?2343：10.1021/acs.oprd.8b000224：10.1021/acs.oprd.9b00221脱卤素杂质产生
探讨通过方程式我们可以看出，卤素变成氢，是发生了还原反应。那么有两个问题：一：在偶联的条件下，能不能发生还原反应？二：起还原作用的
负氢从哪儿来？这两个问题我们一个一个来回答。首先对于第一个问题，大家想想苯环脱卤素的反应一般怎么做？钯催化加氢还原，这是最常用到的
，而我们的交叉偶联反应也刚好有钯，且两者都是零价钯，所有在交叉偶联的时候，如果有能提供氢负的试剂，发生脱卤素的还原反应是必然的了。
对于第二个问题，负氢的来源问题。下图是有机人名反应Buchwald–Hartwigamination（JieJackLi）里
的一个截图，先看下。这里的负氢来源与与胺基相连的碳氢，胺基自身脱氢后成亚胺。这里是胺基提供负氢，如果不是Buchwald–Hart
wigamination，是Suzuki?偶联呢？在陈荣业老先生的《有机反应机理解析与应用》写到：若某个元素上存在与氢原子的共价
键，同时还存在与氧、氮等元素的共价键碱，则当氢原子接近另一活性较强的亲电试剂时，便容易发生氢转移。如下图所示，乙醇、次磷酸还原重氮
盐都是这样的，异丙醇、亚硫酸的还原过程也是这样的。基于以上分析，如果反应中有乙醇、异丙醇或分子中有能产生类似负氢的都有可能导致脱卤
素。另外，如果使用DMF做溶剂，也要小心，当有水存在时，其可能分解为二甲胺与甲酸。而甲酸恰好也具有上述特征结构，也是广为人知的提供
氢源的试剂，发生脱卤素也是理所当然的。Fukuyama偶联反应有机锌化合物和硫代酸酯在钯催化剂下偶联得到酮的反应。此反应是Toh
ruFukuyama在1998年发现【TetrahedronLetters.?39?(20):3189–3192】，是比较新
发现的经典钯催化偶联反应。此反应化学选择性高，反应条件温和，所用试剂低毒。由于有机锌试剂反应活性较低，所以此反应有很好的官能团耐受
度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反应条件下都可以稳定存在。Fukuyama反应的一个重要的发展是可以利用无膦催化剂催化反
应。【Synlett?2005,2233】反应机理硫代酸酯先进行氧化加成，接着与有机锌化合物进行金属较换。还原消除得到偶联产物。反应实例【H.Tokuyama,S.Yokoshima,T.Yamashita,S.-C.Lin,L.Li,T.Fukuyama,?J.Braz.Chem.Soc.,?1998,?9,381-387.】【?Hayashi,Y.;Itoh,T.;Fukuyama,T.?Org.Lett.?2003,?5,2235】 |
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