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投资要点 推荐逻辑：1)公司KN035首个适应症提交上市申请，2021年有望获批上市贡献业绩，该产品有望在PD-1/PD-L1的大市场中抢占一席之地，成为20亿品种。KN046/KN026处于III期关键性临床，预计两年内可递交上市申请，均有潜力成为其治疗领域的最优效新药，KN046作为PD-1/PD-L1领域的下一代双抗产品，有望成为30亿品种；KN026作为HER2突变的下一代药物，有望成为过10亿品种，如果未来用药线数从后线向前线推进，高峰销售额还有望升高。2)在研管线丰富，由8种肿瘤候选药物以及一种Covid-19的多功能抗体组成。3)研发技术强劲，构建了3类具有自主知识产权的技术平台，包括CRIB平台(双特异性抗体开发平台)、CRAM平台(混合抗体开发平台)和单域抗体平台，以强势的技术平台来支持整个双抗管线的开发。 KN046：临床表现优于获批疗法，积极开展联合用药的研发。与已获批的nivolumab与ipilimumab联合疗法相比，KN046的治疗相关不良反应发生率显著低于联合疗法，且治疗范围广泛，药物的不耐受性并未因治疗时长的增加而加重。公司积极开发其他药物与KN046的联合治疗方案，目前已注册的临床有5项，联合药物涵盖KN026、多纳非尼、对甲苯磺酸宁格替尼(CT053)、仑伐替尼等，针对HER2阳性实体瘤、肝癌等多项适应症。市场上暂无PD-L1/CTLA-4双特异性抗体获批上市，KN046有望于2022年上半年提交第一个适应症的上市申请。 KN035：竞争优势突出，即将步入收获期。KN035目标适应症为微卫星不稳定晚期结直肠癌、胃癌及其他错配修复功能缺陷晚期实体瘤，以及胆管癌、软组织肉瘤等，2020年11月MSI-H/dMMR实体瘤适应症提交上市申请并现已获得受理，有望成为全球首个皮下注射PD-1/PD-L1类药物。KN035在给药方式、临床表现等方面均具有明显优势，患者依从性更佳、更便利，覆盖面将会更广。目前PD-1/PD-L1市场空间广阔，同时竞争也较激烈，PD-L1抑制剂获批数量较少，而在研项目众多，II期和III期临床多达21家生产厂家在研，KN035有望借助给药方式的优势抢占市场份额。 KN026：填补治疗领域空白，市场驱动力充足。KN026是公司自主研发的抗HER2双特异性抗体，核心适应症为HER2阳性实体瘤。KN026可有效弥补曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用在HER2低表达及HER2中表达癌症中的治疗盲区，显示出对HER2中低表达肿瘤的生长抑制。随着目标患病人群数量扩大和发病率提高，中国的抗HER2 BsAb的总市场规模预计2023年达到1亿美元，并将于2030年进一步增至12亿美元，年复合增长率为46.6%，增长潜力巨大。 KN019：克服研发技术壁垒，初步临床结果良好。KN019是已上市药品贝拉西普的类似药，开发用于肾移植排斥反应和类风湿关节炎等自身免疫性适应症的预防与治疗。由于融合蛋白结构中复杂的糖基化，研发存在技术壁垒，因此全球在研同类药品数量较少。基于与贝拉西普相同的结构，KN019预计可达到与贝拉西普相当的安全性及功效，有望成为全球首个贝拉西普类似药。KN019的II期临床试验正在进行中，初步临床结果表现出良好的安全性、耐受性和PK特征。 盈利预测。根据我们预测，所有在后期研究阶段的产品在2030年的销售额约为73亿元。公司在2021-2023年收入为0.2/2.2/6.2亿元人民币。由于2021年是公司产品上市第一年，建立新的销售推广团队需要投入资金，且公司仍将持续投入研发，所以预计公司在未来几年里可能仍处于亏损状态。预计2021-2023年净利润为-8.0/-8.0/-6.3亿元人民币。KN035即将上市，有望成为第一个上市的国产PD-L1，KN046/KN026均有潜力成为其治疗领域的最优效新药，公司的几个在研后期阶段产品未来潜力可期，建议积极关注公司。 风险提示：1)在研品种上市申请无法如期取得监管机构的批准；2)在研品种上市后未来不能进入医保的风险；3)新药研发进度不及预期或研发失败。
1 康宁杰瑞生物制药成立于2015年，公司创建了具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。公司高度差异化的内部管线由八种肿瘤候选药物和一种COVID-19的多功能抗体组成，目前尚无产品上市销售。2019年12月12日，康宁杰瑞生物制药在香港联交所主板上市。 公司深耕双抗领域，产出多个潜力重磅品种。产品管线由8种肿瘤候选药物以及一种Covid-19的多功能抗体组成，其中6个为双特异性抗体，4个产品在中国、美国、日本处于Ⅰ-Ⅲ期临床试验开发及阶段。皮下注射PD-L1单抗(KN035)于2020年11月在国内提交上市申请，预计最快2021年获批，有望成为国产首个PD-L1药物，全球首个皮下注射PD-1/PD-L1类药物。KN046同时靶向两个经过临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4，有望成为下一代肿瘤免疫疗法的基石。在研的其它创新药物(KN019、KN026等)同样具备best-in-class或first-in-class潜质。
管理层团队行业经验丰富，为公司长期发展奠定基础。公司创始人、董事长徐霆博士学术背景深厚，深耕生物制药领域，拥有超过20年的生物创新药研发经验，建立了多个具有自主知识产权的蛋白质和抗体工程技术平台，成功开发20余个生物创新药与30余个生物类似药。同时管理团队其他成员也具有丰富的行业从业经验，曾任职于多家国内外知名企业，有利于公司战略决策制定和长期发展。今年新引进的首席医学官Johannes Nippgen博士和首席财务官徐伟豪先生均是具有国际背景的管理者，助力公司进一步与国际接轨。 公司尚无产品上市销售，仍处于未盈利状态。由于公司多项新药处于临床试验研究阶段，未有产品获批准进行商业化销售，公司近年均处于亏损状态。KN035已于2020年11月提交上市申请，有望2021年获批实现商业化，为公司带来收益。 加大研发投入力度，研发费用金额不断提升。公司高度重视研发，2020年研发支出3.31亿元，同比增长98%，主要原因为(1)正在进行的临床试验数目增加；(2)临床研究规模的扩大；(3)我们候选药物的临床试验进展；(4)研发人员增加令员工成本增加。
2 KN046：突破性肿瘤免疫特效药 2.1 KN046是公司自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，目标适应症为非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等。其作用机制在于CTLA-4对B7配体具较高亲和性，且超过CD28对结合B7配体的亲和性，CTLA-4/B7粘合物对T细胞活性有抑制效果。同时PD-1的配体PD-L1与PD-1相互作用会抑制活跃的T细胞。因此通过联合利用PD-L1和CTLA-4双特异性抗体能够促进T细胞活化和增殖、减少调节性T细胞介导的免疫抑制，发挥潜在的协同效应。KN046或成为全球首个同时针对两个经临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4的BsAb。
2.2 KN046在国内外的多项临床试验正在进行中。KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。目前KN046的两项注册临床试验正在进行中，分别是KN046联合铂基化疗治疗鳞状非小细胞肺癌的III期临床和针对胸腺癌适应症的II期临床，有望于2022年上半年在中国递交第一个适应症的新药上市申请。
PD-1及CTLA-4的双重阻断疗法优于单一疗法。针对一线转移性黑素瘤，已获批的nivolumab与ipilimumab联合疗法对比nivolumab(PD-1抑制剂)与ipilimumab(CTLA-4抑制剂)单药客观缓解率为50%vs 40%vs 14%，在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌适应症中，联合疗法对比nivolumab单药客观缓解率分别为49%vs 32%。临床研究表明，于不同类型癌症中，nivolumab与ipilimumab联合疗法比单一疗法更有效，有望起到1 1>2的治疗效果。
nivolumab与ipilimumab联合疗法具有一定的局限性。(1)安全问题。联合疗法nivolumab与ipilimumabnivolumabipilimumabnivolumabipilimumab KN046能够有效规避联合疗法局限性。KN046对PD-L1的结合亲和力比其对CTLA-4的结合亲和力高至少20倍，这使KN046的抗PD-L1 sdAb在药物分布中占据主导地位，并具有降低靶向肿瘤外毒性的潜力。临床结果显示，KN046的治疗相关不良反应发生率显著低于联合疗法和单药组。KN046的治疗范围广泛，药物的不耐受性并未因治疗时长的增加而加重，于中国进行的I期临床试验中，40%入组受试者的治疗时间至少达12周，且无受试者因治疗相关的TEAE而终止治疗。
KN046目前4项关键性临床试验正在进行，分别为1L非小细胞鳞癌、胸腺癌、PD-1经治非小细胞肺癌、1L 胰腺癌。其中进度较快的1L非小细胞鳞癌和胸腺癌有望在2022年上半年提交BLA。
公司积极开发其他药物与KN046的联合治疗方案。目前已注册的临床有5项，联合药物涵盖KN026、多纳非尼、对甲苯磺酸宁格替尼(CT053)、仑伐替尼等，针对HER2阳性实体瘤、肝癌等多项适应症。已达成合作协议的联合用药包括InxMed的IN10018(一种黏着斑激酶抑制剂)、信诺维的XNW7201、开拓药业的GT90001(一种活化素受体样激酶1单克隆抗体)。
KN046-201研究证实了KN046在二线治疗非小细胞肺癌的有效性。该试验共入组64例患者，mPFS为3.68个月，鳞癌和非鳞癌分别为7.29个月和3.58个月，6个月生存率85.6%，12个月生存率69.7%。37.5％的患者经历了≥3级的副作用。
KN046联合抗HER2双特异性抗体KN026具有协同效应。HER2靶点的治疗效果依赖于机体的适应性免疫反应，因此联合肿瘤免疫的相关靶点如PD-1/PD-L1、CTLA-4等可以协同增强药物抗肿瘤的作用。具体而言，Her-2通路的激活干扰了STING通路(人体原生免疫的重要组成部分)，阻断Her-2通路去除了对于人体原生免疫的抑制，抗肿瘤活性进一步被KN046激活，适应性的免疫得到加强。
KN026 KN046联合疗法疗效数据积极，有望成为HER2阳性实体瘤患者首选的去化疗方案。联合疗法用于治疗标准治疗失败的HER2阳性实体瘤，Ib期临床试验结果显示：耐受性方面，联合疗法耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，肺毒性极低；安全性方面，不良事件多数为1级或2级；3级或以上与治疗相关的不良事件发生率为23.1%；有效性方面，客观缓解率为64.3%，疾病控制率为92.9%，并未受过往免疫检查点抑制剂治疗及PD-L1表达所影响，在标准治疗失败的患者中观察到反应。
KN046联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC有效，特别是在PDL1阳性的患者中显示出PFS和初步OS获益。mPFS数值显著优于可比试验：mPFS 13.8个月， mOS尚未达到，15个月OS率77.1%；其中2例CR(n=11)。ITT 患者中，mPFS 7.3个月，mOS尚未达到，15个月OS率73.4% (n=27)；DCR高达96%，ORR 40%(n=25)。
消化道肿瘤占癌症发病率超过40%，给患者带来沉重疾病负担。其中全球肝癌新发病例达到84.1万人，位居恶性肿瘤第6位，死亡78.2万人，居于恶性肿瘤第2位；原发性肝癌在中国尤其高发，是第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因，肝癌年新发病例达到46.6万，死亡42.2万人。总体上中国肝癌患者预后差，5年生存率仅12.1%，中晚期肝癌患者5年生存率不到5%。
晚期肝细胞癌一线治疗药选择较少，仅有索拉非尼和仑伐替尼。目前用于晚期肝细胞癌的一线治疗的小分子靶向药十分有限，全球仅有两款为德国拜耳公司的索拉非尼和日本卫材公司的仑伐替尼，虽然索拉非尼等靶向药物相较化疗更加有效，但在肝细胞癌中的生存获益仅为数月，患者响应率低，肝细胞癌小分子靶向药市场仍然存在着巨大的未满足的临床需求。 多纳非尼临床表现明显优于获批同类药物。多纳非尼为泽璟制药自研的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，目标适应症为肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌等。其中肝癌适应症现已完成III期临床试验并递交上市申请。从临床结果看，多纳非尼治疗组的各项评价指标均优于索拉非尼组，总生存期为12.1个月vs 10.3个月、客观缓解率为4.6%vs 2.7%、3级以上不良反应率为57.4%低于索拉非尼组的67.5%。多纳非尼的总生存期相对于索拉非尼具有显著性差异，且多纳非尼毒副作用较小，患者耐受度较高。
KN046与多纳非尼联合用药发挥协同效应。公司与泽璟制药达成KN046与多纳非尼联合用药临床合作，优先开展晚期肝细胞癌(HCC)的联合用药临床试验并计划拓展到其他消化道肿瘤。2020年8月，KN046联合多纳非尼治疗方案获批临床。基于KN046和多纳非尼优异的疗效数据，以及两药广泛且互补的抗肿瘤机制，KN046联合多纳非尼将产生显著的协同增效作用。 2.3 现市场暂无PD-L1/CTLA-4双特异性抗体获批上市。市场上所有针对CTLA-4及PD-(L)1的免疫检查点抑制剂均为单克隆抗体，并无批准同时针对PD-(L)1和CTLA-4的BsAb。首批抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb预计将于2021年在美国推出、2022年在中国推出。预计中国2022年抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb的市场规模将为1亿美元，2030年增至29亿美元，年复合增长率为47.5%。预计2021年美国抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb的总市场规模为5亿美元，于2030年将达到119亿美元，年复合增长率为40.8%。
候选药物众多。中国和美国的临床开发有许多抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候选药物。中国已有四种靶向两个不同免疫检查点的BsAb候选药物，包括三种抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候选药物及一种抗PD-1/PD-L1 BsAb候选药物。同时，中国已有两种PD-(L)1及CTLA-4 抑制剂联合疗法候选药物处于III期临床试验或后期阶段。
在美国，分别有三种抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候选药物处于临床试验或晚期阶段，以及四种PD-(L)1及CTLA-4抑制剂联合疗法候选药物处于III期临床试验或晚期阶段。且仅有一种经FDA批准的PD-1抑制剂(Opdivo)和CTLA-4抑制剂(Yervoy)联合疗法。
3 KN035：蓄势待发临近上市 3.1 KN035(通用名：恩沃利单抗注射液)是PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，是全球第一个进入注册临床试验的皮下注射PD-1/L1抗体。公司就KN035与思路迪医药和先声药业达成战略合作，思路迪医药负责其肿瘤适应症临床开发，先声药业负责中国大陆的商业化推广。目前正在中国、美国和日本进行多个适应症的关键临床试验，目标适应症为微卫星不稳定晚期结直肠癌、胃癌及其他错配修复功能缺陷晚期实体瘤，以及胆管癌、单细胞癌等，2020年11月就MSI-H/dMMR实体瘤提交上市申请并已获得受理，有望成为全球首个上市的皮下注射PD-1/PD-L1类药物。 KN035是设计和生产多功能抗体的理想构建模块。KN035的作用靶点为PD-L1，通过高亲和力结合PD-L1分子，并有效阻断PD-L1与PD-1以及CD80之间的相互作用，使得淋巴细胞的免疫功能得到正常发挥。此外，KN035是一种由sdAb和Fc段组成的单特异性抗体。由于sdAb的形式使然，KN035的分子量是完整抗体分子量的一半，使其具有增强的穿透性，同时具有完整的抗原结合能力，且Fc-介导的效应功能在KN035中削弱，以限制其接触免疫系统并避免意外的不必要免疫反应。 KN035在给药方式上具有明显的差异化优势。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比，KN035具有以下优势：(1)患者依从性更佳、更便利。皮下制剂的给药速度更快并且可自我注射，对长期护理患者而言更便利，且患者对治疗方案的依从性更佳；(2)患者覆盖面更广，可用于无法使用静脉注射的患者，如更易发生静脉液体过量导致并发症的老年患者、接受高强度化疗导致静脉收缩的患者及接受放射疗法后短时间内不适合静脉给药的NSCLC/ESCC患者；(3)相对稳定的血浆药物浓度。由于皮下给药的性质，KN035的血浆药物浓度相对稳定且并无太大波动。其与静脉制剂不同的PK特征可能降低患者风险。 KN035临床前数据优于现有同类产品，显示出潜在优势。临床前期研究中对比PD-L1抑制剂durvalumab得出：(1)更强的T细胞激活效果。T细胞激活水平可通过IFN-γ及IL-2的分泌水平测量，高分泌水平代表更强的T细胞激活。对比PD-L1抑制剂durvalumab，KN035对IFN-γ及IL-2分泌的刺激效果更好。(2)更强的抗肿瘤功效。以0.1mg/kg、0.3mg/kg及1.0mg/kg剂量水平在小鼠中腹膜内注射KN035及durvalumab。与0.3mg/kg及0.1mg/kg的durvalumab相比，KN035显示出更强的肿瘤生长抑制作用。(3)更快的肿瘤渗透。在荷瘤裸鼠内注射KN035及durvalumab后，直至注射后52小时内，KN035组的肿瘤放射性信号始终高于durvalumab组。KN035组在1小时及2.5小时的肿瘤放射性信号在统计性上显著高于durvalumab。
3.2 KN035目前在研临床项目众多。其中，胆管癌的III期关键性试验正在进行中；dMMR/MSI-H实体肿瘤的II期关键性临床已在中国完成，在2020年底基于此实验结果递交上市申请并获受理，有望2021年成为公司首款获批上市药品。
MSI-H/dMMR实体瘤适用症疗效显著、具有持久性。KN035单药治疗微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验采用单臂开放标签设计，结果显示，总体人群的客观缓解率为42.7％，结直肠癌患者、胃癌患者、其他实体瘤患者的客观缓解率分别为43.1%、44.4%、40.0%，其中经一线治疗失败的结直肠癌患者ORR达到62.5%。总体人群中位缓解时间未达到，12个月DOR率为92.2%；中位无疾病进展期为11.1个月；中位OS未达到，12个月OS率为74.6%。
KN035显示出良好的安全性和耐受性。总体人群所有级别和3~4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为84.5%和15.5%，没有发生5级TRAE。最常见的免疫相关不良事件发生率为甲状腺功能减退(15.5%)和甲亢(11.7%)，未报道免疫相关肺炎和结肠炎。8.7%的患者发生注射部位反应，均为1~2级。 3.3 公司将KN035的全球商业化权益授权给思路迪，思路迪积极开展了多项临床试验，包括NSCLC、胃癌、肝癌等大癌种均在其中，为KN035未来增长奠定了基础。除了思路迪，公司也与Tracon合作在美国开展软组织肉瘤适应症的临床，有望打开国际市场。
3.4 PD-L1抑制剂获批数量较少。就已获批上市的免疫检查点抑制剂来看，目前国际只有三种PD-L1抑制剂，分别为默沙东的阿维鲁单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗以及罗氏的阿替丽珠单抗。从2019年全球销售情况看，阿替丽珠单抗上市时间最早，获批适应症最多，销售额最大，占比57%；度伐利尤单抗次之，全球销售额占比39.6%；阿维鲁单抗销售额占比最小。
PD-L1抑制剂疗效显著。从已上市PD-L1药物临床数据来看，在无进展生存(PFS)，总生存期(OS)及安全性方面，PD-L1抑制剂均明显优于化疗。在治疗非小细胞肺癌的IMpower110中，阿替利珠单抗组和铂类化疗组的中位无进展生存期对比是8.1个月vs 5.0个月，中位总生存期20.2个月vs 13.1个月，单药疗效比化疗更强，能让患者生存期更长。度伐利尤单抗联合化疗治疗小细胞肺癌同样效果显著，中位总生存期为13.0个月vs 10.3个月，降低死亡风险27%，客观缓解率为67.9% vs 57.6%，度伐利尤单抗联合化疗方案有更强的抗肿瘤效果。阿维鲁单抗治疗尿路上皮癌相比BSC显著提高患者的生存期，可降低31%的死亡风险。
全球PD-L1在研项目众多，竞争激烈。目前全球共72个靶向PD-L1的免疫抑制剂在研，其中共有18项处于I期临床，33项处于临床前阶段。II期和III期临床多达21家在研，III期临床中包括正大天晴、索伦托医疗、恒瑞医药等知名药企共同竞争。 PD-L1免疫抑制剂国内市场仍有巨大发展空间。目前国内获批的PD-L1药物仅有2种，分别为阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替丽珠单抗，分别于2019年12月和2020年2月获批，且获批适应症相对较少。公司KN035于2020年11月在中国申报上市，有望成为国内生产的首个PD-L1药物。同期基石药业的PD-L1单克隆抗体舒格利单抗就非小细胞肺癌适应症申报上市。
从国内PD-L1在研项目看，目前I期临床项目共21个，临床前阶段项目共有15个。III期临床项目中包括已在国际市场上市的阿维鲁单抗，开展非小细胞肺癌、实体瘤、食管鳞癌等适应症的临床研究，此外还有索伦托医疗、冠科美博、恒瑞医药等共同竞争。从在研适应症来看，非小细胞肺癌、小细胞肺癌研发竞争最为激烈。
皮下注射PD-L1抗体有望迅速抢占市场。目前获批的所有PD-(L)1抑制剂均需静脉给药。然而，静脉制剂可能会导致不方便、血管通路受限而无法使用静脉制剂、高血浆药物浓度等问题。相比之下，PD-L1抑制剂的皮下制剂可应用于不适合静脉注射的患者，并且大大降低整体医疗费用。根据灼识咨询报告，就赫赛汀而言，患者进行皮下注射给药的管理成本较静脉给药节省约30%-65%。皮下给药将提高患者的接受度，预计皮下制剂将在所有该等抑制剂销售中将有望占据可观市场份额。 4 KN026:精准把握获批疗法治疗盲区 4.1 KN026是公司采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗HER2双特异性抗体，核心适应症为HER2阳性实体瘤。KN026可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用的效果，同时增强多个HER2受体结合，更高效结合HER2尤其是在HER2中低表达。并且KN026保留了完整的Fc-介导的效应功能，能够募集免疫细胞来破坏HER2过度表达靶细胞
4.2 从所处阶段看，KN026在研项目均为I/II期临床，其中进展最快的是单药后线治疗HER2阳性/低表达晚期胃癌/胃食管结合部癌(NCT03925974)和联合多西他赛一线治疗HER2低表达晚期乳腺癌(NCT04165993)，预计2023年有望完成首个适应症上市申请提交。从用药方案看，在研项目以单药治疗为主，联合治疗主要是与KN046联合用药治疗HER2阳性实体瘤的II期临床。
KN026对之前使用过标准HER-2疗法后进展的病人显示出优异的抗肿瘤效果。在KN026治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的II期临床结果中，推荐剂量的客观缓解率为32.14%，疾病控制率为76.79%，优于其他剂量表现。安全性方面，KN026耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，49名(79%)患者出现治疗相关不良事件，4名(6.5%)患者经历4项3级治疗相关不良事件(高血压、输液相关反应、转氨酶升高及室性心律失常)。 较同类药物临床表现更佳。将KN026与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、ZW25临床数据进行非头对头对比可以得出，在针对HER2阳性乳腺癌的适应症治疗上，KN026与ZW25的客观缓解率相差不大，且高于联合治疗组的客观缓解率；在肿瘤控制上，KN026远高于其他两者的疾病控制率，DCR分别为76.79%vs 50%vs 50%，无进展生存时间为5.5个月长于ZW25；不良反应上，KN026的不良反应相对较少，安全性更高。
KN046 KN026用于治疗HER2阳性实体瘤值得期待。在先前HER2和/或免疫检查点抑制剂治疗失败的10例患者中观察到反应，客观缓解率(ORR)为64.3%，疾病控制率(DCR)为92.9% (n=14)。 对HER2高表达癌症的效力更好。在针对HER2高NSCLC的体内研究中，在移植到小鼠中的人体HER2高NSCLC Calu-3细胞中注射KN026或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗组合，结果显示，在以总摩尔质量计的相同药物浓度下，相对于组合疗法，KN026在4/2 mg/kg剂量水平下的肿瘤生长抑制率更高，且肿瘤抑制效果相当于二倍高剂量水平的组合疗法。在针对不同HER2高表达癌症的体外研究中，针对14种HER2高癌细胞系的体外细胞,KN026均表现出与组合疗法相当或更强的肿瘤生长抑制作用，其中两种乳腺癌细胞系和两种肺癌细胞系的差异显著(p<0.05)。
对HER2低表达癌症具有抑制活性，填补现有疗法缺陷。目前世界上并无获批准的抗HER2 BsAb，唯一获批准的双重阻断HER2信号疗法是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗。尽管这种联合疗法对HER2高表达癌症呈现出疗效，但其可治疗的癌症适应证有限且对HER2低表达及HER2中表达癌症无效。对于具有低或中等表达水平的HER2癌症，KN026显示出对HER2低NSCLC NCI-H522细胞系的剂量依赖性肿瘤生长抑制。通过在小鼠皮下接种NCI-H522肿瘤细胞并分组注射不同浓度的KN026，可以得到，在第24天至第49天期间，30/15 mg/kg和10/5 mg/kg的KN026显著降低肿瘤体积。
4.3 HER2蛋白过度表达在多种恶性肿瘤的进展中起关键作用，尤其是胃癌、乳腺癌、食道癌。HER2是癌症治疗的有效分子靶向药物，参考免疫组织化学染色法或荧光原位杂交标准，肿瘤中HER2的过度表达水平可分为HER2高水平、HER2中间水平和HER2低水平。发生HER2高表达的癌症预计对抗HER2单抗最敏感。从HER2高表达发病率看，食道癌和子宫内膜癌HER2高表达发病率最高；从患病人数看，胃癌、乳腺癌、食道癌HER2高表达患病人数大幅高于其他癌症。
中美市场具有巨大的渗透空间，预测实现高速度增长。中国2018年抗HER2 BsAb的估计目标患者总人数约40万人，美国抗HER2 BsAb的目标患者总人数约为20万人，HER2高表达的乳腺癌和胃癌为主要病症。基于目标患病人群数量扩大和高发病率，抗HER2药物存在巨大的市场潜力。2023年，中国的抗HER2 BsAb市场的总规模预计达到1亿美元，并将于2030年进一步增至12亿美元，年复合增长率为46.6%。美国的抗HER2 BsAb市场的总规模预计从2022年的2亿美元增至2030年的41亿美元，年复合增长率为42%。
多因素驱动抗HER2 BsAb市场快速发展。(1)适应症扩大驱动。目前的抗HER2单抗仅经批准用于HER2高表达乳腺癌和胃/胃食管结合部癌，多种HER2高表达高发病率癌症类型如子宫内膜癌、宫颈癌、尿路上皮癌尚未获批，存在大量未满足需求。(2)联合疗法驱动。单一药物很难灭活肿瘤细胞上大量的HER2蛋白，联合疗法可明显改善总生存获益，美国现约有57%的抗HER2 BsAb临床试验采用联合疗法。(3)未开发的HER2中低表达水平癌症需求驱动。具有HER2中低表达水平的约66%的乳腺癌患者和24%的胃癌患者不适合当前获批的HER2靶向疗法，抗HER2 BsAb较抗HER2肿瘤单抗具有更好的安全特性和耐受性，有可能治疗具有HER2中低表达水平癌症。 市场上尚无经批准的HER2 BsAb。目前全球市场上有七种经批准的抗HER2药物，其中曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、伊尼妥单抗已在中国获批上市。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗上市时间最早，现上市抗HER2药物中有12个为曲妥珠单抗的仿制药。曲妥珠单抗目前在全球销售市场占据主导地位，2019年实现销售额60.39亿瑞士法郎，远超其他同类药物。
在研HER2 BsAb基本均处于临床前中期。国际在研的HER2 BsAb候选药物包括抗HER2双特异性抗体、抗HER2/CD3双特异性抗体和抗HER2/HER3双特异性抗体，且大多处于I期临床或II期临床阶段，乳腺癌和胃/胃食管交界处癌为在研项目主要聚焦的适应症。其中，公司的KN026和Zymeworks的ZW25均为抗HER2双特异性抗体，针对适应症相同，KN026与之形成直接竞争。
国内在研HER2 BsAb候选药物较少。目前国内处于二期临床的仅有百济神州和康宁杰瑞两家公司。KN026的胃癌、胃食管交界处癌、乳腺癌均处于临床II期，有望于2023年提交第一次上市申请，成为国内上市的首个HER2 BsAb，弥补市场空白。
5 KN019：市场需求增长迅速 5.1 KN019具有有效抑制免疫反应的潜力。KN019是一种基于CTLA-4的免疫抑制剂融合蛋白，和已上市的贝拉西普具有相同的氨基酸序，开发用于肾移植排斥反应和类风湿关节炎等自身免疫性适应症的预防与治疗，目前正在中国进行II期临床。肿瘤治疗可能诱发免疫疾病，KN019将开发成一种肿瘤治疗尤其是肿瘤免疫治疗的支持疗法，通过抑制T细胞活化减少肿瘤治疗产生的副作用。与在免疫应答晚期起作用的若干免疫抑制药物相比，KN019在T细胞活化早期阶段起作用，因此可以减少不必要的免疫反应，具有降低脱靶副作用和免疫抑制的潜力。 通过阻断T细胞应答途径发挥作用的机制。免疫应答的刺激需要通过APC上的B7与T细胞上的CD28的结合来参与信号传导，CTLA-4在结合B7方面可与CD28抗衡。B7受体与CTLA-4的结合产生对T细胞的抑制信号。KN019通过阻断B7受体与CD28的特异性相互作用，从而防止过度激活免疫系统。
相比同类竞品，KN019优势明显。KN019在T细胞活化早期阶段起作用，并能够有效地整体减少T细胞介导的免疫反应。与广谱免疫抑制剂不同，KN019专门抑制免疫检查点抑制剂所激活的CD28-B7途径，从而借助有限脱靶效应抵消免疫检查点抑制剂引起的不良免疫失调。贝拉西普疗效显著，较环孢素治疗组有更高的长期生存率和移植物存活率，鉴于KN019与贝拉西普序列一样，预计KN019可达到与贝拉西普相当的安全性及功效。 5.2 KN019的II期临床试验正在进行中。目前I期临床试验已经结束，II期临床试验主要研究活动性类风湿性关节炎和甲氨蝶呤治疗无效的类风湿关节炎。公司还计划研究KN019在降低肿瘤免疫带来的副作用方面的临床应用。
KN019表现出良好的安全性、耐受性和PK特征。KN019的I期临床结果显示，9名(33.3%)受试者经历了17种与药物相关的不良事件，其中所有受试者均为1级。最常见的药物相关不良事件为咳嗽、尿中白细胞阳性及头疼，未报告严重不良事件，且未观察到不良事件数量与剂量递增之间存在关系。在PK分析中，B7的结合抑制为50%，且在2mg/kg-20mg/kg之间的剂量水平中观察到线性PK，表明KN019的PK特征属剂量成比例性，PK特征良好。 5.3 类风湿性关节炎患病人数逐年递增。类风湿性关节炎是一种慢性全身炎症性自身免疫性疾病，其特征为关节疼痛、肿胀、僵硬和变形。类风湿性关节炎的发病率约为中国总人口的0.4%。2018年，中国类风湿性关节炎患者人数达到587.8万人，预计2030年将进一步增加到640.9万人。类风湿性关节炎严重影响患者的生活质量，并给患者带来巨大的医疗负担。 现有疗法市场规模扩张迅速，但治疗存在缺陷。TNF-α抑制剂是类风湿性关节炎治疗中最常用的生物制剂，用于抑制身体对TNF-α的自然反应。目前中国已有多种获批的TNF-α抑制剂，市场规模增速明显。用于类风湿性关节炎治疗的TNF-α抑制剂市场规模从2013年的0.63亿美元强劲增长至2018年的1亿美元，年复合增长率为8.6%，预计2030年达到5亿美元，年复合增长率为14.3%。 若干患者在使用TNF-α抑制剂后反应不充分或出现抗药性。约10%-30%的患者对TNF-α抑制剂完全无反应，约23%-46%的患者随时间推移失去反应，导致约50%接受TNF-α抑制剂治疗的患者发展为TNF-α难治性类风湿性关节炎，这为KN019等替代疗法提供发展空间。
目前全球有两种获批的CTLA-4-Fc融合蛋白，分别为BMS的贝拉西普及阿巴西普，中国只有阿巴西普获批上市。阿巴西普目前获批准用于类风湿性关节炎、特发性关节炎及银屑病关节炎。贝拉西普是阿巴西普的改进版本，获批准用于肾移植术后排斥反应的预防。 贝拉西普用于二线以上治疗类风湿关节炎的一项二期临床研究显示，分别注射阿巴西普、贝拉西普、安慰剂后第85天的ACR20应答率(符合美国风湿病学会20%改善标准的患者比例)为53%、61%、31%，三种药物高剂量组的停药比例分别为19%、3%、31%。KN019是中国唯一与贝拉西普氨基酸序列相同的CTLA-4-Fc融合蛋白候选药物，因此预期在类风湿性关节炎治疗上较阿巴西普具有更好的疗效及安全性。
在研项目较少，存在明显的技术壁垒。由于融合蛋白结构中复杂的糖基化，确保CTLA-4-Fc融合蛋白各批次的蛋白质量保持一致十分困难，因此全球在研同类药品数量较少，且均处于研发初期阶段。在中国CTLA-4-Fc融合蛋白在研项目中，只有公司的KN019和三生国健的益来瑞(阿巴西普的类似药)，且KN019研发进度更快。到目前为止，全球还没有其他公司能够开发出贝拉西普生物类似药，KN019生产得率高，蛋白的一级结构、高级结构和翻译后修饰与原研药高度相似，药理毒理研究结果也与原研药高度一致，有望成为贝拉西普的首个生物类似药。
6 盈利预测 主要假设： 1、KN035的MSI-H或dMMR实体瘤适应症已提交NDA，假设于今年顺利获批上市并产生销售收入，胆管癌适应症于今年完成三期临床，2022年获批上市； 2、KN046的NSCLC和胸腺癌适应症于2022年完成注册性临床，2023年上市； 3、KN026的胃癌/胃食管结合部癌和乳腺癌的临床试验现在均处于二期，假设顺利完成临床试验并于2023年上市； 4、KN019假设顺利完成临床试验并于2023年上市。根据我们预测，目前后期在研产品在2030年的销售额约为73亿元。 预测与估值：根据以上收入预测，公司在2021-2023年收入为0.2/2.2/6.2亿元人民币。由于2021年是公司产品上市第一年，建立新的销售推广团队需要投入资金，且公司仍将持续投入研发，所以预计公司在未来几年里可能仍处于亏损状态。预计预计2021-2023年净利润为-8.0/-8.0/-6.3亿元人民币。 7 风险提示 1)在研品种上市申请无法如期取得监管机构的批准； 2)在研品种上市后未来不能进入医保的风险； 3)新药研发进度不及预期或研发失败。 分析师承诺：本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。
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