肠肺轴：微生物组与呼吸道健康有何联系？

编者按

近年来，随着微生物组研究的不断深入，肠道菌群与人体其他脏器的关系逐步被发现。你可能已经听说过大脑与肠道的联系，但你知道吗？定植在你肠道中的微生物也可能会影响肺部。

今天，我们共同关注肠-肺轴，特别编译发表在 Discover 杂志上关于肠-肺轴的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

肠道微生物组与免疫

人体胃肠道（GI）是数以亿计的微生物的家园，这些微生物被称为微生物组。肠道微生物组具有许多功能，能够调节免疫系统，并保护宿主不受病原体的侵害。事实上，免疫系统最大的组成成分，就是在肠道中发现的肠相关淋巴样组织。免疫细胞及组织与肠道微生物组相互作用密切，并共同形成了一个复杂的交互网络，影响着全身的炎症反应。

肠道微生物组组成因人而异，并会因生活方式因素的影响而变化。饮食、药物和病原体都会干扰微生物组，反过来微生物组又会通过与免疫细胞的一系列反应来影响肠道，乃至脑、肺等远端器官中的炎症发生发展情况。

免疫系统如何协调

除了肠道，肺部也有着自己独特的微生物组，尽管相比于肠道，肺中的微生物组数量和多样性上都更低。

肠道和肺之间的双向通讯枢纽被称之为肠-肺轴，它能够影响肠、肺两个器官的免疫状态。这种双向通讯是通过微生物直接产生或经免疫触发后生成的化学信号实现的，这些信号分子可以通过血液和淋巴游走全身，帮助调节免疫系统。

健康的肠道微生物组会产生能够抑制肠道乃至全身炎症反应的化学信号，而受损的肠道微生物组则可能会产生促炎因子。

例如，当肠道中的微生物分解食物时，它们会产生小分子物质（称之为代谢物），其中研究最多的就是短链脂肪酸（SFCAs）。特定微生物在代谢膳食纤维时，会大量产生短链脂肪酸。短链脂肪酸可以通过血液循环输送到不同部位，以影响机体（包括肺）中的免疫细胞的招募和活力，从而降低炎症。

微生物也会产生其他的信使分子，如内毒素可以通过激发免疫细胞释放细胞因子（调节免疫系统的小分子蛋白）来促进炎症。总结来说，内毒素刺激了炎症细胞因子的释放，而短链脂肪酸抑制了这种释放。

通过这种方式，肠道紊乱可能会影响肺部，而肺部疾病也会影响肠道，因为两者有着相似的免疫信使和炎症过程。现已表明，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘在肠易激综合征或炎症性肠病等肠道疾病的患者中更为常见，反之亦然。尽管确切的原因和影响仍不清晰，但是研究微生物组对炎症的影响已被认为是一个重要的关联。

呼吸道科学家 Phil Hansbro 及其团队近期在《自然通讯》杂志上发表了一项小型研究，该研究表明，COPD 患者具有相对独特的肠道微生物组，其中含有某些与肺功能减弱相关的特定菌种。

由于吸烟的 COPD 患者和非吸烟的 COPD 患者具有相似的微生物组，因此吸烟本身可能不是 COPD 的主要驱动因素。相反，COPD 患者的肠道微生物组标志物似乎是这一疾病所特有的。虽然确切原因和影响尚未可知，但是这一联系为未来的相关研究提供了重要的线索。

关于该研究《热心肠日报》做过相关报道：

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Nature子刊：COPD患者的肠道菌群及代谢产物变化

Nature Communications——[IF:12.121]

① COPD患者的肠道菌群中，有146个菌种与健康人群差异明显；② 链球菌属和毛螺菌科中的一些特定菌种与COPD患者肺功能减退密切相关；③ 非靶向性代谢组学揭示，在COPD患者和健康人群的肠道菌群代谢产物差异中，46%来源于脂质，20%来源于异型生物质，20%来源于氨基酸；④ 绘制出副血链球菌B与N-乙酰谷氨酸等13种COPD相关代谢产物的疾病相关网络；⑤ 在一项含38个样本的验证队列中，再次证实了COPD相关肠道菌群中链球菌科的富集。

Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease

2020-11-18, doi: 10.1038/s41467-020-19701-0

【主编评语】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，表现为持续的肺部炎症，尚缺乏有效治疗方案。已有大量研究报道肺部菌群能加剧疾病进展，但肠道菌群的作用仍不清楚。Nature Communications上发表的一篇文章，对COPD患者的肠道菌群及其代谢产物进行了多组学测量和整合关联分析，发现患者和健康人的肠道菌群差异显著：COPD患者肠道菌群丰度显著低于健康人群，同时，链球菌科在COPD患者中显著富集，并找到了与其密切关联的N-乙酰谷氨酸等13种代谢产物。该研究首次在肺部菌群分析的基础上揭示了肠道菌群对于COPD疾病进展具有一定的贡献，助力于寻找疾病相关的生物标志物。（@szx）

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肠道微生物组与COVID-19的严重程度

尽管 COVID-19 主要损害肺部，但也对机体其他部位（如肠道）有影响。斯坦福大学的胃肠道病学家 Ajiz Ahmed 和他的同事们发现，出现肠道症状的 COVID-19 患者住院的可能性是其他患者的五倍。当我们理解了肠道与肺部存在的共同点之后，这种联系就变得有意义了。

尽管肠道与肺功能各异，但因为它们都是从同一个胚胎组织发育而来，所以有着一些共通的基础结构特点。比如，它们都覆有粘膜——一层薄薄的特殊细胞，具有润滑和防御病原体的作用，而且它们都是同一粘膜免疫系统（保护人体免受感染的集成免疫网络）的一部分。

COVID-19 通过与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体结合，进入细胞。ACE2 是一种会参与正常生物过程的蛋白质，如血压调节，伤口愈合和炎症反应。

COVID-19 利用 ACE2 进入细胞后会进行自我复制。在此过程中，ACE2 受体的正常功能被阻断。由于肠道和肺部的细胞中有许多 ACE2 受体，因此特别容易受到 COVID-19 感染。有研究表明，微生物组存在缺陷的人往往具有更多的 ACE2 受体。这可能会增加其对炎症和 COVID-19 感染的敏感性，特别是在病情严重的情形下。

加拿大西部大学的微生物学家和免疫学家 Gregor Reid 说：“肠道和肺部发炎能使病毒进入远端器官，并可能造成较差的预后效果。”例如，炎症会破坏肠道内壁的细胞结构，损害其具有保护性的屏障功能。而且，病原体还可能会逸出肠道进入血液，到达其他表达 ACE2 的器官，并在身体的远端器官中引发炎症。

基于此，有一些科学家假设，肠道粘膜屏障的破坏可能是造成 COVID-19 症状严重的原因。

Reid警告说，COVID-19 症状的严重性可能取决于许多尚未明确的变量和相互作用。例如，肠道微生物组的既往状态及其对炎症的易感性可能会造成一些人更容易出现严重的 COVID-19 感染情况。甚至，患者服用的药物也可能会通过改变肠道微生物组，来影响 COVID-19 感染及其严重程度。

胃肠病学家 Siew Chien Ng 和香港中文大学的研究人员发现，无论是否接受药物治疗，在血液中炎性标志物增高的 COVID-19 患者体内，都缺乏某些已知能够减少炎症的细菌。

益生菌助力疾病管理值得研究

虽然预防和治疗 COVID-19 的重点在于开发疫苗和其他疗法，但密切关注肠道微生物组可能有助于全面的疾病管理。

正在考虑的几种策略之一是使用益生菌。

病毒学家 Fabrizio Pregliasco 和米兰大学的同事进行的一项临床试验表明，在寒冷和流感季节，益生菌可以减少呼吸道感染的数量并降低严重程度，尽管这种影响很小。另外还有一些证据表明，益生菌或能帮助接受机械通气的危重患者预防肺炎。

除此之外，一篇对已发表研究进行分析的综述发现，益生菌预防感冒的效果比安慰剂更好。但是，研究人员发现，他们所分析的研究存在许多问题，如许多研究规模较小、设计不当或由益生菌制造商提供资金支持。

Reid 说，使用益生菌预防或治疗呼吸系统疾病的这一理念值得进一步研究。随着研究人员发现更多关于肠-肺轴的知识，利用微生物组的力量开发量身定制的个性化治疗方法可能会成为现实，并为人们带来更多的希望。

原文链接：

https://www./health/the-gut-lung-axis-how-your-microbiome-might-be-linked-to-respiratory-health

作者｜Iris Kulbatski