吸烟23年后得肺癌的风险不再增加？胡扯！

有朋友问我，网上流传的“《自然》：吸烟23年后，得肺癌的风险或不再增加”的文章靠谱吗？

我的回答斩钉截铁：

完全是胡说八道！

文章作者应该没有读过，或者读不懂他所“解读”的研究论文；而且对吸烟与肺癌的关系一无所知。

“《自然》研究”究竟说了什么？

有人或者说了，辟谣就辟谣嘛，为什么要爆粗口，说人家胡说八道呢？

这是因为，指其胡说八道就是最大的实事求是。

所谓“《自然》研究”指的是2022年4月发表在Nature子刊《自然·遗传》上的一篇论文，标题为“与衰老和吸烟相关的人支气管上皮细胞体细胞突变的单细胞分析（Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking）”。

但凡有点医学常识的人看一眼论文标题就知道，这项研究涉及的仅仅是吸烟和老龄化对支气管上皮细胞基因变化的影响，属于分子机制的基础性研究，根本不可能得出只有临床试验或流行病学调查才能得出的“吸烟23年后，得肺癌的风险或不再增加”这样的结论。

具体而言，研究人员对来自19名吸烟者（包括正在吸烟的人和曾经吸过烟的人，最大吸烟量达到116“包年（pack-years）”），以及14名从不吸烟的人（包括两名青少年）近端支气管基底层的正常细胞进行了全基因序列测序，每位参与者取3到8个细胞核被纳入分析。

注：吸烟的“包年（pack-years）”，是用来综合评价累积吸烟量的单位。1年内每天吸1包烟为1个包年，116包年为累计包年。

该研究的目标是观察这些人基因中存在的单核苷酸变异（SNVs）和正常DNA序列长度改变（Indels）的数量。

总体来说，从不吸烟的人每个细胞核中SNVs的中位数量从11岁的464个增加到86岁时的2739个不等，平均每个细胞每年增加了28个突变。同样，Indels的数量也随年龄的增长而增长，中位数从59到304，每个细胞每年增加2次Indels。

吸烟者每个细胞每年SNVs数量增加了91个，比不吸烟的人高出63个。不过Indels的突变数量与不吸烟者是相近。

结果表明，吸烟和老龄化都增加了细胞的基因突变，但吸烟的贡献高于正常的老化。

但是，研究也发现，不断增加的突变率最终会趋于平稳。通过计算基因突变频率与以“包年”计算的累积吸烟量之间的关系，研究人员发现吸烟者的突变数量一直遵循肺癌风险的线性增加，直到23包年后没有进一步增加。

可见，这项研究是探讨吸烟者的肺癌风险随吸烟量增加而升高的分子机制的。

也就是说，“吸烟者的肺癌风险随吸烟量增加”是一个已知的基本事实，本项研究是从分子水平来为这一事实找“道理”的。

由于已知吸烟是通过造成细胞基因突变而导致肺癌的，“理论”上，累积吸烟量——细胞累积基因突变数量——肺癌风险应该同步增加。

但是，研究的结果却发现，在吸烟量不是很大的时候，三者之间的确同步增加；但当吸烟量达到23“包年”后，累积基因突变数量却不再“完美”同步。

到了“《自然》：吸烟23年后，得肺癌的风险或不再增加”这篇文章中，作者缺削足就履地从研究的结果逆推回去，得出了“当吸烟累积到一定数量，肺癌风险不再继续增加”的结论。

请注意，得出这个结论的不是发表在《自然·遗传》上面论文的研究者，而是“科普”文章的作者。

我们知道，“科普”本质上是一种“搬运”，必须忠实于所“搬运”的原始内容，不能夹带自以为是的“私货”。

而“科普”文章的作者恰恰就是犯了这个大忌，没有忠实介绍研究的内容，而是自作主张地用研究结果推翻了“吸烟者的肺癌风险随吸烟量增加”这一基本科学事实。

本质上，作者的行为是在制造谣言，该谣言极其严重地淡化了吸烟的危害，具有极其恶劣的误导性。

当吸烟量达到23包年后

基因突变频率为何不再同步增加？

那么，如何解释吸烟量达到23“包年”后，累积基因突变数量却不再“完美”同步的发现呢？

论文中的研究者给出这种不同步的解释是，细胞内的基因修复机制阻碍了基因突变数量的继续累积。

当然，除了论文作者给出的基因修复机制的假设外，也可能存在其他解释。

一方面，不管是否吸烟，以及吸烟度的轻重，每个细胞中基因突变数量都存在极大的误差。

本研究中，每个样本只分析了其中3到8个细胞，结果本身就带有很大的随机性；

而研究数据仅来源于33名参与者，年龄跨度却从11岁到86岁，累积吸烟量从从不吸烟到116“包年”，所获得的结果是非常初步的，根本不足以给出明确的结论。

此外，癌症风险本身也并不与累积的所有突变成比例。

这是因为，根据目前的癌症发生理论，细胞癌变需要同时“击中”几个癌症特征性突变才有可能驱动细胞癌变；而癌症特征性突变本身并不多，也并不是突变的绝对数量越大，癌症驱动突变也就成比例增加。

这一点在2020年发表在正牌《自然》杂志上同类研究中的“开山之作”中有详细的讨论。

从先前的研究已知，烟草导致肺癌是香烟烟雾60多种致癌物质通过直接诱发基因突变、破坏DNA，以及与炎症、免疫抑制和感染等协同作用的结果。

已经从吸烟者的肺癌基因组中确定了数万个体细胞突变，其中只有极小部分，可能不到20个突变驱动肺癌的发生。

研究对来自16名受试者的单个支气管上皮的632个细胞集落进行了全基因组测序。结果吸烟者单个细胞的突变负荷从增加1000到10000个不等，差异高达10倍。

研究同样发现，有吸烟史的个体的细胞具有与从不吸烟人的细胞中累积的突变绝对数量差异并没有预期的那么大。但是，吸烟史与癌症驱动基因数量增加的关系更大，从不吸烟的中年受试者4-14%的细胞带有癌症驱动基因，当前吸烟者这一比例为25%，其中携带2到3个癌症驱动基因的细胞占0-6%。

总之，“吸烟23年后，得肺癌的风险或不再增加”并不是2022年4月份发表在《自然·遗传》上面研究论文的结果，是“科普”作者臆造出来的谣言。

吸烟导致全球超过85%的肺癌

吸烟时间越长风险越大

吸烟与肺癌之间存在着明确的因果关系，早在上世纪前半叶已经获得了如山证据的证明，毋庸置疑。

这种关系的确定是大量、大型、长期流行病学调查的结果。

比如，早在1957年6月12日，美国首席公共卫生官首次发布的美国公共卫生署有关吸烟问题的官方立场声明中就明确指出：充分证据显示吸烟与肺癌之间存在显著的因果关系。

1964年1月11日，美国公共卫生署首席卫生管发布的里程碑性的有关吸烟和健康问题首份报告中，第一项结论就是“吸烟是男性肺癌发生的主要原因”。

这类研究中，被最广泛引用的是英国医生队列研究，这项研究首次提出了一个肺癌风险的定量模型。根据模型，吸烟持续的时间比每天吸烟量有更强大的影响。每天吸烟量增加2倍会使肺癌风险增加3倍，而吸烟持续时间增加3倍则会使肺癌风险增加100倍。

具体来说，这项研究的40年和50年随访报告分别发表与1994年和2004年。

40年随访报告中，第一个20年当前吸烟者肺癌年死亡率为十万分之264，第二个20年为十万分之314，吸烟者在第2个20年中肺癌死亡率增加显著高于第120年。

50年随访发现，与终身不吸烟者相比，已经戒烟的前吸烟者患肺癌的风险增加了4倍，而当前仍在吸烟的人风险增加了14倍。在当前吸烟者中，每天吸烟1至14支、15至24支和25支以上的人，肺癌相对危险度分别升高7.7倍，13.7倍和24.5倍。

综合这方面的研究，吸烟与肺癌之间存在2个“20”的关系：

与从不吸烟者相比，重症吸烟者肺癌风险增加20倍（吸烟者总体肺癌风险平均增加10倍。

吸烟相关的肺癌风险率与吸烟率存在20年的时间差，即吸烟造成的肺癌风险主要体现在20年后。

更具体的量化关系可以表述为：大量吸烟（每天超过20支），吸烟20年后，肺癌发生率显著升高；超过40年后急剧升高。

另一方面，大量证据显示，尽早戒烟，可以最大程度地预防肺癌的发生。

综上所述，吸烟与肺癌之间的关系是：

全球超过85%的肺癌是由吸烟造成的；

吸烟造成的肺癌发生率在吸烟20年后显著升高；

吸烟越大风险越大；

吸烟时间越长，风险越大；

吸烟累积时间带来的风险高于吸烟量。

吸烟有害健康，与肺癌等疾病的发生高度相关，吸烟量越多，吸烟时间越久，疾病发生率越高，这是毋庸置疑的事实。

至于“吸烟23年后，得肺癌的风险或不再增加”的说法，完全是毫无根据臆造出来的谣言，误导性巨大，影响极其恶劣。