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神经递质在中枢神经系统和外周的神经回路动力学调节中发挥着重要作用。实时监测神经递质的动态变化将为了解神经系统功能和诊断神经疾病提供关键信息。在中枢神经系统(CNS)中，单胺类物质(多巴胺DA和5-羟色胺5-HT)直接参与情绪、觉醒和记忆等认知过程的调节，其信号异常是许多精神和神经疾病(成瘾、重度抑郁症和帕金森病)的共同特征。因此，监测单胺在中枢神经系统和胃肠道系统中的动态变化很有意义。在分析方法中，伏安法神经递质传感为临床生物电子学的应用提供了巨大的潜力。然而，目前大多依赖于硅包覆的碳纤维电极或者直接使用碳纤维，这些电极具有刚性和脆性以及和组织不匹配的机械性能可能会导致严重的炎症反应。与组织具有很好的匹配性的柔性且可拉伸的电极为长期的实时监测神经递质的动态变化展现出巨大的前景。近日，美国斯坦福大学鲍哲南院士和陈晓科教授发展了一种柔软且可拉伸的石墨烯生物传感神经电极，称为“NeuroString”，可无缝连接CNS和胃肠(GI)组织，并能够实时同时监测这两种组织中的单胺动态变化。“NeuroString”是通过激光将金属复合聚酰亚胺制成嵌入弹性体中的互联石墨烯/纳米颗粒网络，以实现高水平的柔软性和拉伸性，同时保持纳米材料独特的电化学性能。相关工作以“A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut”为题发表在Nature上。要点1. 作者选择石墨烯作为电极材料是因为其良好的生物相容性、快速扫描循环伏安(FSCV)过程中的高超电容响应、已知的胺氧化催化活性，以及由于其原子级厚度导致的弯曲、拉伸和扭曲的高机械顺应性。但是单层石墨烯在小于5%的应变下就会开裂。通过嵌入激光诱导的石墨烯纳米纤维网络来解决这个问题，表面装饰有过渡金属纳米颗粒，将其转化为聚苯乙烯-嵌段-聚苯乙烯(乙烯-兰丁烯)-嵌段-聚苯乙烯(SEBS)弹性体基质，以实现高水平的柔软性和拉伸性，同时保持纳米材料独特的电化学性能。要点2. 这种名为”NeuroString”的模拟组织、可拉伸的神经化学生物电极界面是通过激光将金属复合聚酰亚胺(PI)制成嵌入弹性体中的互联石墨烯/纳米颗粒网络。该柔性电极界面具有组织的机械特性，可以与脑组织界面、肠道组织很好的匹配，不会干扰脑组织及肠道的蠕动运动，也不会引起不必要的刺激。要点3. NeuroString传感器在正常小鼠的大脑中枢神经系统和外周神经系统中进行长期体内实时、多通道和多重神经化学传感(例如, 多巴胺DA)以及测量肠道中5-羟色胺(5-HT)的动态变化。NeuroString可以同时感知多个位置的多个生物分子。进一步的发展将致力于利用微加工/纳米加工提高传感器的空间分辨率，通过结合不同的分子识别探针来提高其选择性和多样性，并最终将其与无线电子集成，并验证其长期植入性能。结合石墨烯表面化学所提供的优异力学性能和化学传感的通用性，NeuroString平台将很容易适应于研究灵长类动物体内各种信号生物分子和电生理信号的动力学。
图1. NeuroString用于传感大脑和肠道中的神经递质。a，用于监测大脑神经递质的软植入物示意图和3D示意图，通过在弹性体(SEBS)中限制纳米级石墨烯/氧化铁纳米颗粒网络来构建柔软、敏感和选择性神经化学传感器的复合材料。b，拉伸的三通道NeuroString，每个通道分别用于监测脑神经递质。比例尺: 3 mm。c, NeuroString长期植入小鼠体内。d，离体x线CT显示小鼠结肠中放置了肠道NeuroString。比例尺:5 mm。e，（左）应变下石墨烯结构的原位表征示意图。(中间)石墨烯-弹性体复合材料的x射线断层扫描三维重建，显示石墨烯纳米纤维网络的细观结构(0%(上)和100%(下)应变)。(右)石墨烯层析成像的俯视图。比例尺: 5 μm。f，不同激光功率制备的石墨烯-弹性体复合材料的拉伸应力-应变行为。g，不同激光功率制备的石墨烯-弹性体复合材料在不同应变和拉伸周期下的薄片电阻(从0%到50%应变的5000次拉伸，第1次、第1000次、第2000次、第3000次、第4000次和第5000次拉伸周期的薄片电阻数据)。
图2. NeuroString电极在溶液中的电化学传感性能。a，比较不同石墨烯电极(石墨烯+Fe3O4纳米颗粒、石墨烯+NiO纳米颗粒和石墨烯组成)和碳纤维电极对DA和5-HT的循环伏安曲线（CV）。b, x线断层三维重建显示NeuroString电极的横截面作为传感界面。比例尺: 20 μm。c，石墨烯+Fe3O4纳米颗粒制备的电极在不同应变下的氧化电流峰值。CV在含有500 nM DA和500nM 5-HT的PBS缓冲液(pH7.4)中进行，扫描速率为10 V s-1 (n=6)。d，NeuroString电极在含不同浓度的DA, EP, NP和5-HT的PBS缓冲液(pH7.4)中的快速扫描循环伏安曲线(FSCV)，扫描速率为400 V s-1。e，DA, EP,NP和5-HT的浓度依赖性校准响应。f，在不同pH值(2、4、6、7.4和10)的PBS中对100 nM分析物的电流响应。 
图3. 脑中的神经化学响应。a，光刺激VTA多巴胺能神经元时，NeuroString传感器在NAc监测DA释放的示意图。b，c，DA释放浓度与时间的代表曲线和相应的背景减色图，光刺激(20 Hz, 15个脉冲)。d，不同刺激频率(15个脉冲)下，NAc中DA释放的曲线。e，不同频率刺激下，校正DA峰值浓度(n=6)。f，重复刺激(20 Hz,15个脉冲)下，DA释放的曲线。g，自由活动小鼠巴甫洛夫奖励学习任务的实验模型。h，在9个条件作用过程中，样本老鼠的代表性舔舐光栅图(上)和对应的9个条件作用过程中的平均舔舐率(下)。i，j，初始和训练小鼠的DA信号。k，l，在整个训练(n=6)中，DA对无条件刺激(水)和条件刺激(听觉)反应的分组分析。p值: 水: 0.3898(第3天)、0.2425(第6天)、0.8826(第9天); 听觉: 0.0002(第3天)，0.0001(第6天)和0.0004(第9天)。m，光刺激下使用SERT-Cre小鼠在BLA中血清素的测量示意图。n，在5、20和100 Hz频率下15次脉冲刺激训练(n=6)诱发的[5-HT]最大值估计。o，p，注射SSRI前和注射SSRI后30分钟(10 mg kg-1)在20 Hz, 15脉冲DRN刺激时，BLA诱发5-HT释放的代表性的彩色图。q，在基线(蓝线)和注射SSRI(红线)后30分钟，20 Hz刺激诱发5-HT释放的曲线。r，基线和注射SSRI后30分钟平均清除率半时间t1/2的比较(n=6)。p: 0.0005。s，纹状体NeuroString测量CAT和5-HT共释放示意图。t，在给药可卡因(15 mg kg-1)+5-HTP (15 mg kg-1)后，NeuroString测量的CAT和5-HT释放的代表性颜色图(上)和相应的估计浓度(下)。u，在给药可卡因(15 mgkg-1)+5-HTP(15 mg kg-1)+SSRI (10 mg kg-1)后，CAT和5-HT释放的代表性颜色图(上)和相应的估计浓度(下)。v，在可卡因(15 mg kg-1)+5-HTP (15 mg kg-1)+SSRI (10 mg kg-1)给药后30分钟，NAc中检测的DA和5-HT的代表性CV。w，比较基线和注射SSRI后30分钟平均5-HT清除半时间t1/2 (n=6)。p: 0.000079。x，基线时和注射SSRI后30分钟CAT平均清除时间t1/2的比较(n=6)。p: 0.7930。p值采用配对双尾t检验: NS, P>0.05; *P≤0.05; **P≤0.01; ***P≤0.001。
图4. 胃肠道系统的神经化学传感。a，肠上皮层EC细胞释放5-HT的示意图。b，离体图像显示NeuroString匹配小鼠结肠黏膜。比例尺: 1 mm。c，延时图像显示在神经化学测量过程中小鼠结肠的收缩和弛豫。比例尺: 5 mm(上)和1 cm(下)。d，CMMC的代表性时空图。对照组数据是通过结肠运动试验获得的，不需要在管腔内安装设备。时空图显示了每个横截面直径(x轴)上沿结肠长度的CMMC之间的间隔(y轴)。比例尺: 100 s(垂直)和10 mm(水平)。CMMC间隔时间(e)和通过结肠运动视频成像绘制的慢波诱导收缩间隔时间(f)(每条曲线显示n=5只生物独立小鼠的结肠平均测量结果)。g，离体时测量小鼠结肠在结肠收缩运动期间使用NeuroString或商用碳纤维进行蠕动运动(电位: +500 mV)的5-HT浓度和相应位移(红色)。在37℃至42℃温度变化下，诱发小鼠结肠5-HT浓度变化的曲线(h)和直方图(i)(n=6，p值分别为0.8190、0.0004和0.1806)。j，DSS诱导结肠炎发展过程中，NeuroString测量小鼠结肠5-HT浓度变化(n=4，p值分别为0.7348、0.0073和0.0075)。每个数据点代表该范围内距离小鼠肛门0-3 cm处5次测量的平均值。k，结肠炎小鼠和健康小鼠结肠(距离肛门3 cm)代表性5-HT浓度分布图。使用巧克力作为奖励和营养刺激小鼠，同时测量DA和5-HT，相位的猫纹状体中释放(l)和相应的5级结肠后随着时间的变化(m)。A tissue-like neurotransmitter sensorfor the brain and gut Jinxing Li, Yuxin Liu, Lei Yuan, Baibing Zhang, Estelle Spear Bishop, Kecheng Wang, Jing Tang, Yu-Qing Zheng, Wenhui Xu, Simiao Niu, Levent Beker, Thomas L. Li, Gan Chen, Modupeola Diyaolu, Anne-Laure Thomas, Vittorio Mottini, Jeffrey B.-H. Tok, James C. Y. Dunn, Bianxiao Cui, Sergiu P. Pașca, Yi Cui, Aida Habtezion, Xiaoke Chen,* Zhenan Bao* Nature DOI: 10.1038/s41586-022-04615-2 
鲍哲南（Zhenan Bao），美国国籍，柔性电子学家。1970年11月出生于中国江苏省南京市。1995年获得美国芝加哥大学博士学位。现任美国斯坦福大学化学工程系主任、K. K. Lee特聘教授，化学系和材料科学工程系客座教授。2016年，鲍哲南教授创立斯坦福大学可穿戴电子中心并任主任，同年当选为美国国家工程院院士，2017年当选为美国国家发明家学会会士，2021年当选为中国科学院外籍院士、美国艺术与科学院院士。鲍哲南教授是有机电子材料和器件领域的国际著名学者，是国际同行公认的印刷有机电子和仿生有机电子的开创者和领导者。她的研究成果为下一代基于有机光电材料的柔性电子技术提供了重要的原理和技术支撑，目前，鲍哲南教授已拥有超过100项美国授权专利。同时，她还是两个硅谷科技公司的创始人。她发表了700多篇研究论文，获授权130多项美国专利，其谷歌学术（Google Scholar）的H指数 > 180。她开创了有机电子材料的分子设计概念，使柔性电子电路和显示器件成为可能。在过去的十几年中，她开发了以皮肤为灵感的有机电子材料，为医疗设备、能源存储和环境应用方面带来了前所未有的性能或功能。鲍哲南教授受人类皮肤敏感和可拉伸特质的启发，在世界上首次设计出类皮肤触感有机电子器件，代表性工作分别发表在《Nature Materials》和《Nature Nanotechnology》上，自2010年发表以来，两篇论文的引用分别逾1840和2230次。这一研究成果被《发现》杂志评为2010年度Top100最重要发现。她同时获得凤凰卫视联合海内外10余家知名华文媒体和机构共同评选的“影响世界华人大奖”。近期，她又在新型有机电子材料的制备方面取得了重大突破，这一成果打破了对传统光电材料的认识观念，实现了有机电子材料在不丧失电学性能的同时还能够像皮肤一样柔软。此外，她还在人机结合领域做出了开创性工作，2015年发表在《Science》上，首次了实现人造电子皮肤与大脑的链接，为未来智能电子器件的开发奠定了技术基础。鉴于她在开发人造皮肤领域作出的卓越贡献，2017年鲍哲南教授获得了联合国教科文组织“世界杰出女科学家奖”。
陈晓科，博士，教授。2005年于中国科学院上海神经科学研究所获得神经生物学博士学位，之后在加州大学以及哥伦比亚大学从事博士后工作，现任美国斯坦福大学生物系助理教授。研究方向主要集中在大脑神经环路对动机行为的调控，以及这些神经环路的异常对精神障碍发病机制的贡献。陈教授在该领域已取得多项研究成果，并作为独立通讯作者在《Nature》《Science》《Nature Neuroscience》等顶尖杂志发表论文，主持多项美国国立卫生研究院课题。
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