新见ASCO：谢琳卡教授解读U31402-A-J101研究

会议编号：Oral Abstract Session 1002

研究题目：Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan, a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC)

公布时间：2022年6月5日02:39（北京时间）

研究背景

人表皮生长因子受体3（HER3）在多种实体瘤中过表达，在乳腺癌（30～50%）中过表达与其预后差息息相关。抗体缀合药物（ADC）现已成为发展最快的抗肿瘤药物之一，由3个主要成分组成：靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体、细胞毒药物（有效载荷）和连接子。HER3-dxd（Patritumab deruxtecan）是一种新型的ADC，由人抗HER3 IgG1单克隆抗体通过一种稳定的四肽基可裂解连接物共价结合到拓扑异构酶I抑制剂组成。当药物进入血液后，其抗体部分识别并结合靶细胞的表面抗原。通过内吞、降解ADC抗原复合物，释放有效载荷，从而发挥拓扑异构酶I的抑制作用。U31402-A-J101（NCT02980341，JapicCTI-163401）是一项在研的1～2期临床研究，旨在评估HER3-dxd在转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

研究方法

该多中心、开放标签、1～2期临床研究，是首次对表达HER3的转移性乳腺癌患者进行的HER3-DXd（U31402）体内研究（N=182）。基于不同乳腺癌亚型评价疗效。入组人群中，HR阳性HER2阴性113人、三阴性乳腺癌53人、HER2阳性14人。根据剂量限制毒性（DLT）数据，并采用改进的连续再评估方法，将HER3-dxd进行了剂量递增（3.2～8.0 mg/kg，每3周）及剂量探索（n=66）。随后在不同分子亚型中进行了剂量扩展研究：HER3高表达HR阳性HER2阴性人群为（6.4 mg/kg，31例或4.8 mg/kg，33例），HER3高表达三阴性乳腺癌为（6.4 mg/kg，31例）；而HER3低表达HR阳性HER2阴性人群为（6.4 mg/kg，21例）。HER3高表达定义为≥75%的膜阳性，低表达定义为25%～75%的膜阳性。主要研究目标是评估HER3-dxd的安全性和有效性；次要目标包括确定疗效和HER3表达之间的关系。

研究结果

数据截止于2021年8月16日，共入组182例患者。中位年龄为57岁（范围为30～83岁）；ECOG体力状态评分分别为0（132例，72.5%）和1（50例，27.5%）；中位治疗线数为5（范围1～13）。入组人群中不同亚型（HR阳性HER2阴性、三阴性乳腺癌及HER2阳性）肺及肝转移占比分别为90.3%、64.2%和85.7%。

中位随访时间为31.9个月（范围为15～56个月）；中位治疗时间为5.9个月（范围为0.7～30.6个月）。停止治疗患者178人，其中因疾病进展133人（73.1%），不良反应15人（8.2%），死亡3人（1.6%）。继续治疗4人（2.2%）。

HR阳性HER2阴性、三阴性乳腺癌和HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率分别为30.1%（21.8～39.4）、22.6%（12.3～36.2）和42.9%（17.7～71.1）。疾病控制率为7.2%（5.3～NE）、5.9%（3.0～8.4）和8.3%（2.8～26.4）。

HER3-DXd 能诱导出临床有意义的肿瘤尺寸缩小。

在安全性方面，与停止治疗相关不良反应发生率较低（9.9%）。18例患者发生治疗相关不良反应事件。所有治疗剂量的停药原因包括：肺炎（6）、疾病进展（2）、射血分数降低（2）、间质性肺病、不适、外周水肿、肝毒性、胃癌、精神状态改变、硬膜外膜血肿和身体健康恶化（各为1）。

胃肠道反应和血液学毒性是最为常见的治疗相关不良反应。6.4 mg/kg治疗组中≥3级中性粒细胞、血小板和白细胞减少的发生率高于4.8 mg/kg治疗组。所有事件均通过治疗延迟或剂量降低处理，未因此停止治疗。

研究结论

HER3-DXd在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义，在乳腺癌各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性：HR阳性HER2阴性（客观缓解率，30%；中位缓解持续时间，7.2个月）、三阴性乳腺癌（客观缓解率，23%；中位缓解持续时间，5.9个月）、HER2阳性（客观缓解率，43%；中位缓解持续时间，8.3个月）；其在HER3的表达范围内也显示有抗肿瘤活性。此外，HER3-DXd安全性可控，停药率较低（10%）。治疗中判定为与治疗相关的间质性肺病发生率为7%，大多数病例分别为1级和2级。≥3级血液学毒性可控；无导致治疗停止的3级以上血小板减少及出血发生。

与4.8 mg/kg及6.4 mg/kg治疗剂量安全性类似的5.6 mg/kg治疗剂量正在乳腺癌患者中进行评估，以优化剂量（该剂量目前在非小细胞肺癌治疗中使用）。研究数据显示了HER3-DXd令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且安全性可控，患者对治疗表现出足够耐受。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中，研究者也将更关注于与其疗效相关的生物标志物。

新见点评

HER3在转移性乳腺癌中过表达，HER3突变可驱动肿瘤的生发及免疫逃避，是乳腺癌治疗耐药的关键因子。针对HER3研发新药为晚期乳腺癌患者的治疗提供了新希望。

近年来，HER3靶向药物主要是裸抗体，临床评定为单一治疗药物、通常与其他药物联合治疗。尽管耐受性良好，但其治疗活性有限。有研究表明，针对HER3的ADC药物在转移性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和结直肠癌中具有强大的特异性活性，其中之一就是U31402。U31402（HER3-DXd）因其特殊结构，具有约8倍药物抗体比、能高效荷载拓扑异构酶I抑制剂且有效荷载半衰期短。因此更高效、低毒；比裸抗体靶向更有利。

虽然本研究显示U31402在转移性乳腺癌治疗上有显著客观缓解率，但临床疗效判定并不仅仅为客观缓解率，还有无进展生存和总生存等。看似颇具前景的HER3-DXd，最终仍以拓扑异构酶I抑制这一化疗药的释放显效，其本质仍为化疗，化疗的常见副作用也一个都不少。而且，HER3-DXd疗效跟HER3表达强度无明显相关性，也为筛选出最适合HER3-DXd治疗的患者增添了难度。当然，期待3期临床研究的结果。