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一文了解NSCLC领域前沿信息！
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）将在2021年6月3日-7日以线上虚拟会议形势召开，日前，官网公布了相应摘要。大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗迎来众多新进展，靶向治疗和免疫治疗新药和联合疗法亮点不断。在本期研究解读中，我们将今年ASCO大会上报告的KRAS/MET/EGFR20ins等难治靶点及各项免疫联合方案进行整理，以飨读者。
MRTX849治疗KRAS G12C
突变NSCLC疗效可观
KRAS是RAS/MAPK信号级联的关键介质，可以促进细胞生长和增殖，其突变约发生在14%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。adagrasib（MRTX849）作为KRAS G12C抑制剂，可以与KRAS G12C选择性不可逆结合，且其PK特性经过优化。
KRYSTAL-1是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估adagrasib（MRTX849）单药或作为联合疗法用于KRAS G12C突变晚期或转移性NSCLC患者的有效性。在以往的Ⅰ/Ⅰb期临床试验中，其良好的客观缓解和耐受已得到证实。本次的Ⅱ期队列A患者（既往使用过含铂化疗方案和PD-1/L1）接受口服adagrasib（MRTX849）600 mg BID治疗，截至2021年10月15日，共纳入了116名患者，中位随访时间为12.5个月。
结果显示：有效性方面，盲态独立中心（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为42.9%（48/112），疾病控制率（DCR）为79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月（95%CI：6.2–13.8），中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（95%CI：4.7–8.4），中位总生存期（OS）为12.6个月（95%CI：9.2–未达到）。（表1、图1-3）
表1 BICR评估的ORR和DCR
图1 adagrasib（MRTX849）用于既往接受治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的中位DoR数据
图2 adagrasib（MRTX849）用于既往接受治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的中位PFS数据
图3 adagrasib（MRTX849）用于既往接受治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的中位OS数据
安全性方面，所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为97.4%，3级及以上TRAEs发生率为45.7%，5级TRAEs有2例，导致停药的有8例（6.9%）。常见的（≥25%）的TRAEs包括腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、乏力（40.5%）、丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶（ALT/AST）升高（27.6%/25%）、血肌酐升高（25.9%）；常见（≥5%）3/4级TRAEs包括脂肪酶升高（6%）和贫血（5.2%）。
表2 TRAEs发生率
该研究表明，adagrasib（MRTX849）耐受性良好，在携带KRAS G12C突变的NSCLC预治疗患者中显示出良好的疗效。
可溶性LAG-3蛋白＋帕博利珠单抗
一线治疗具有抗肿瘤活性
▌ TACTI-002研究（摘要号：9003）
TACTI-002为一项II期临床研究，旨在探索eftilagimod alpha（可溶性LAG-3蛋白）+帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的疗效。本次报告中，研究者对PD-L1未选择人群的结果进行了更新。
eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3蛋白，与MHCⅡ结合后介导抗原提呈细胞（APC）/CD8 T细胞的激活，与帕博利珠单抗联合应用可以使抗肿瘤活性进一步增强。
TACTI-002研究自2019年3月至2021年11月，共纳入了114名未经治疗且PD-L1表达未经选择的NSCLC患者，接受皮下注射eftilagimod alpha 30 mg/2周，共8个周期，随后每3周1次，用药周期最长1年，同时联合帕博利珠单抗200 mg/3周，用药周期最长2年。
有效性方面，对114名患者进行评估，基于iRECIST标准（主要终点）的意向性分析ORR为38.6%（95%CI：29.6％-48.2％），基于RECIST1.1标准的意向性分析ORR为37.7%（95%CI：28.8％-48.3％）；对103名可评估人群进行分析，基于iRECIST标准的ORR为42.7%，基于RECIST1.1标准的ORR为41.8%。
表3 eftilagimod alpha的ORR和DCR数据
在PD-L1亚组中，PD-L1阴性、1％-49%、≥50%和≥1%四组患者的ORR（iRECIST）分别为28.1%、41.7%、52.6%和45.5%；四组患者的DCR均在68.8％-78.9%的范围内。
表4 PD-L1亚组的ORR和DCR数据
安全性方面，23（20.2%）名患者由于不良事件而中止治疗；≥3级TEAEs 59例（51.8%），4级TEAEs 5例（4.4%），5级TEAEs 12例（10.5%）。常见不良事件(≥15%)包括呼吸困难、乏力、食欲减退、咳嗽、贫血、疲劳、瘙痒、便秘、腹泻和恶心。
表5 TACTI-002试验的安全性数据
表6 TACTI-002临床研究的具体不良事件数据
该研究表明，E+P方案（eftilagimod alpha+帕博利珠单抗）安全性良好，且用于PD-L1未选择转移性NSCLC患者的一线治疗显示出抗肿瘤活性，该结果支持进一步研究。
雷莫芦单抗+帕博利珠单抗治疗，
无需合并化疗即显示出生存获益
▌ Lung-MAP子研究S1800A（摘要号：9004）
晚期NSCLC患者大多会对免疫检查点抑制剂（ICI）产生耐药，是临床治疗的一大难点。而既往研究中，ICI与VEGF/VEGF受体抑制剂联合应用在多种肿瘤类型中已经显示出获益。
Lung-MAP子研究S1800A是一项II期随机临床试验，评估了雷莫芦单抗+帕博利珠单抗治疗（P+R）用于ICI获得性耐药（定义为既往ICI治疗至少84天，在治疗中或治疗后出现疾病进展）且不符合生物标志物匹配亚组研究条件的晚期NSCLC患者。
自2019年5月17日到2020年11月16日，对137名患者进行分析（P+R组：n＝69；标准治疗组：n＝68，其中45名患者联合应用雷莫芦单抗，23名未使用雷莫芦单抗）。结果发现，P+R组患者的OS显著提升（中位OS：14.5个月vs 11.6个月；HR＝0.69）。但PFS和ORR在两组之间并无明显差异。
图4 P+R组vs标准治疗组的OS
该研究表明，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗治疗提高了既往免疫治疗进展的晚期NSCLC患者的OS。这是首个与标准治疗方案（包括多西他赛、雷莫芦单抗）相比展示出生存获益，且未合并使用化疗的2线治疗的临床试验。
卡博替尼±阿替利珠单抗用于既往接受过免疫治疗的晚期患者展现临床活性
▌ COSMIC-021研究（摘要号：9005）
COSMIC-021是多中心Ⅰb期临床研究，旨在评估多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼±阿替利珠单抗用于晚期实体瘤患者的疗效。
该研究纳入Ⅳ期非鳞状NSCLC，无EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E变异，既往使用过1种ICI和≤2线系统治疗，但未使用过VEGFR TKI的患者。队列7的患者（n＝81）接受卡博替尼口服40 mg/日+阿替利珠单抗1200 mg/3周，队列20的患者（n＝31）接受卡博替尼单药口服60 mg/日。
结果显示，卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药治疗的有效性方面，所有人群的ORR分别为19%和6%，完全缓解（CR）率均为0%，部分缓解（PR）分别为19%（15例）、6%（2例）；疾病控制率（DCR）分别为80%（65例）、65%（20例）；PFS分别为4.5、3.4个月；中位DoR为5.8、10.6个月；OS为13.8、9.4个月。
表7卡博替尼联合阿替利珠单抗和卡博替尼单药组患者的有效性数据
安全性方面，卡博替尼+阿替利珠单抗组和卡博替尼单药治疗组常见TEAEs及其发生率分别包括腹泻（44%vs 52%）、食欲减退（37%vs 35%）、疲惫（36%vs 35%）、恶心（35%vs 48%）等；3/4级TEAEs发生率分别为53%和71%。
表8卡博替尼±阿替利珠单抗的TEAEs数据
该研究表明，卡博替尼±阿替利珠单抗在既往接受过ICI治疗的可耐受晚期NSCLC患者中展示出了令人鼓舞的临床活性。
Amivantamab+lazertinib治疗奥希替尼和含铂化疗进展的EGFR突变患者疗效可期
▌ CHRYSALIS-2研究（摘要号：9006）
既往研究显示，amivantamab+lazertinib方案用于治疗奥希替尼和含铂化疗进展的EGFR突变NSCLC具有令人鼓舞的有效性。CHRYSALIS-2研究队列A评估了EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC患者接受amivantamab+lazertinib的疗效。
对接受amivantamab+lazertinib方案治疗的162名入组患者进行评估，ORR为33%（95%CI：26％-41％）；中位DoR为9.6个月（95%CI：7.0-未达到），CR 2例（1%），PR 52例（32%）；临床获益率（CBR）为57%（95%CI：49％-65％）。
表9 amivantamab+lazertinib方案的抗肿瘤活性数据
此外，本研究将患者分为2组，靶向人群组（target population：n＝106）：既往接受过1线或2线奥希替尼治疗后疾病进展，随后接受含铂化疗方案作为末线治疗；大量既往治疗人群组（heavily-pretreated population：n＝56）：既往接受奥希替尼治疗后疾病进展，接受化疗±其他治疗方案，无论治疗的数量和次序。2组患者均接受amivantamab 1050 mg（≥80 kg患者剂量调整为1400 mg）＋lazertinib口服240 mg。
对靶向人群组中的50名患者进行分析，BICR评估的ORR为36%（95%CI：23％–51％），其中1名CR，17名PR，CBR为58%（95%CI：43％–72％）；中位随访时间8.3个月，7名（39%）出现缓解的患者DoR达6个月或更长。
对大量既往治疗人群组中的56名患者分析，BICR评估的ORR为39%（95%CI：27％–53％），研究者评估的ORR为29%（95%CI：17％–42％），有1名出现CR，15名PR。CBR为55%（95%CI：42％–69％），中位DoR为8.6个月（95%CI：4.2–未达到）。在8名1年内未经放射治疗基线脑部病变的患者中，amivantamab初步展现出中枢神经系统的抗肿瘤活性。
图5接受过既往治疗的患者有效性数据
常见不良事件包括输液相关反应（65%）、甲沟炎（49%）、皮疹（41%）和胃炎（39%），常见3级以上TRAEs为输液相关反应（7%）、痤疮样皮炎（5%）和低白蛋白血症（4%）。TRAEs导致停用单药(Amivantamab或lazertinib)或停用双药分别出现在12%和7%的患者中。
该研究表明，在既往使用过标准治疗（奥希替尼和含铂化疗方案）的未选择人群中，Amivantamab+lazertinib方案展现出值得期待的抗肿瘤特性和可控的安全性。
CLN-081用于EGFR 20ins突变患者，100 mg BID安全和有效性更佳
▌ 摘要号：9007
EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）一直以来都是治疗的难点，尽管现阶段有新药可用，但不良事件尤其是野生型EGFR相关不良事件非常常见。CLN-081是一种新型EGFR-TKI，有着广泛抗EGFR突变活性（包括EGFR 20ins），且与野生型EGFR相比有更强的选择性，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法的认定。
研究者报告了多中心Ⅰ/Ⅱa期研究——CLN-081用于EGFR 20ins突变的晚期NSCLC患者的结果，且更新了扩展队列中接受CLN-081 100 mg BID治疗的39名患者的数据。截至2021年12月13日，73名患者（其中28名有脑转移史）接受CLN-081 BID治疗，剂量分别为30 mg（8例），45 mg（1例）、65 mg（14例）、100 mg（39例）及150 mg（11例）。
结果显示，有效性方面，在接受CLN-081任何剂量的73例可评估患者中，28例（38.4%）确定达到PR，42例（57.5%）疾病稳定（SD），3例（4.1%）出现疾病进展（PD）。在接受CLN-081 100 mg BID治疗的39名可评价的患者中，16名（41%）确定达到PR，22例（56.4%）SD，1例（2.6%）出现PD
表10 CLN-081不同治疗剂量的PR和中位DoR数据
表11 CLN-081不同治疗剂量的中位PFS数据
安全性方面，CLN-081治疗导致的不良事件大多为1/2级，3级皮疹1例（接受CLN-081 150mg BID治疗），3级腹泻2例（均接受CLN-081 150mg BID治疗），CLN-081≤100 mg BID治疗时无3级皮疹或腹泻发生。TRAEs导致的降低剂量或停药分别有10例（14%）和6例（8%）。
表12 CLN-081的常见TRAEs（≥10%）
该研究表明，在既往接受多种治疗的EGFR 20ins突变NSCLC患者人群中，CLN-081安全性良好，且在多个治疗剂量下显示出抗肿瘤活性。此外，CLN-081在100 mg BID治疗剂量时，显示出了更优的ORR和DoR，且未出现3级皮疹或腹泻。
Amivantamab用于
METex14突变患者具抗肿瘤活性
▌ CHRYSALISA研究（摘要号：9008）
Amivantamab为双特异性抗体，靶向于EGFR和MET，经FDA批准用于既往含铂化疗的EGFR 20ins突变NSCLC患者。出于对其双特异性的考量，CHRYSALIS研究中MET-2队列探索了Amivantamab用于MET外显子14跳跃突变（METex14）NSCLC患者。
CHRYSALIS是一个正在进行的Ⅰ期计量爬坡/剂量扩展研究，旨在评估在晚期NSCLC患者中Amivantamab的疗效。对于METex14突变，在标准治疗时出现PD或拒绝接受标准治疗的NSCLC患者，接受Amivantamab 1050 mg（<80 kg）或1400 mg（≥80 kg），每周1次（第1周期），随后每2周1次治疗。
截至2022年4月11日，共有46名METex14突变NSCLC患者接受Amivantamab治疗。结果显示，ORR为33%(既往未经治疗患者ORR为57%，既往未经MET抑制剂治疗患者ORR为47%，既往经MET抑制剂治疗患者ORR为17%）；中位DoR未达到，但有67%（10例）患者的DoR达到6个月或更长；CBR达59%(既往未经治疗患者CBR为71%，既往未经MET抑制剂治疗患者CBR为53%，既往经MET抑制剂治疗患者CBR为58%）；中位PFS达6.7个月(既往未经治疗患者中位PFS未达到，既往未经MET抑制剂治疗患者中位PFS为8.3个月，既往经MET抑制剂治疗患者中位PFS为4.2个月）。
图5 Amivantamab治疗METex14突变NSCLC患者的ORR数据
图6 Amivantamab治疗METex14突变NSCLC患者的DoR、CBR和PFS数据
该研究表明，在METex14突变（包括既往使用MET抑制剂）的NSCLC患者中，Amivantamab显示出了抗肿瘤活性。
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