 脑是一个非常常见的癌症转移部位，大约10%的恶性肿瘤会发展至脑转移。通常情况下，脑转移的发生代表着病情笃重或正在迅速加重，患者的生存质量将面临明显的下滑，生存期非常不理想。 如果不能接受系统的治疗，脑转移的癌症患者生存期只有大约1个月。靶向治疗、尤其是其中入脑性比较强的小分子靶向治疗药物的发展，让这部分患者的生存期有了明显的延长。 NTRK抑制剂拉罗替尼是靶向药物“广谱抗癌”的开创者。这款药物“只看突变、不限癌种”的特点，打开了癌症靶向治疗的全新思路。 这款药物的入脑活性也非常强，对于脑转移病灶的疗效比较显著。这一次，基因药物汇将带大家一起了解，在2022年ASCO年会上，研究者公开的拉罗替尼治疗实体瘤的3项临床试验当中，脑转移患者接受治疗的效果。 缓解率69%，生存期超过4年！ 此次公布的数据，整合了NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687共三项试验当中，244例存在脑转移性疾病的NTRK融合突变的实体瘤患者。这些患者的癌症类型有25类，最常见的包括软组织肉瘤（43%）、甲状腺癌（11%）、肺癌（10%）、唾液腺癌（9%）以及结直肠癌（7%）。 其中46%的患者为NTRK1与其它基因的融合突变，3%为NTRK2，51%为NTRK3。27%的患者为初治，28%的患者接受过1种全身治疗，45%的患者接受过2种或以上的全身治疗。 这些患者接受拉罗替尼治疗，整体缓解率为69%；其中完全缓解率为26%。在这部分患者当中，有18例患者基线存在脑转移，整体缓解率为83%。 所有患者的中位缓解持续时间为32.9个月，中位无进展生存期为29.4个月；中位总生存期数据尚未完善，不过已经超过了4年；患者的48个月生存率达到了64%。 在157例成年患者当中，整体缓解率为64%，中位缓解持续时间为41.7个月。 前段时间，拉罗替尼（Larotrectinib，维泰凯®）已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准、正式在中国上市。 这款被誉为“治愈系神药”的“广谱抗癌药”，以NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的适应症，为中国的癌症靶向治疗，正式开启了这个迟到了三年多的“广谱抗癌时代”。 这款药物的疗效数据非常出色，相信大部分实体瘤患者都愿意并希望尝试这款药物。当然，对于大家来说，同类药物的临床试验也是非常不错的选择，尤其是对于经济条件没有那么宽裕的患者来说，临床试验更是“救命”的选择。 但是，哪些患者应当检测NTRK融合，又有哪些患者最可能从NTRK抑制剂治疗中获益呢？ 哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起？ NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。包括上述试验当中的25类在内，已经有超过40类癌症被验证存在NTRK融合这一驱动基因突变。 但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。  图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低；红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。 从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。 按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者（或患儿），完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。  当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。 哪些患者应该检测NTRK融合突变？ 事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。 尤其是其中检出率最高的几类癌症的患者，如分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者，以及甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者，都应当将NTRK作为基因检测当中的标准检测项目。结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等患者也可以关注这个靶点。 其它类型癌症的患者，如果没有太好的治疗选择，也可以尝试检测这个靶点。如果存在NTRK融合突变，就意味着能够尝试疗效非常出色的NTRK抑制剂治疗，患者生存期将有质的飞跃。 哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测？ NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。 参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司（Bayer）专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术（NGS）等。  这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的检测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。  不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂均未在国内上市，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系基因药物汇（400-686-1602）进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。 NTRK抑制剂的疗效如何？ 根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。  除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%！  目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005），当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。这款药物的第二阶段的临床试验，目前公开的早期结果，曾经接受过其它NTRK抑制剂治疗的患者的缓解率也能达到50%。  可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的！ 目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂？ 拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。 目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的Taletrectinib（DS-6051b，AB-106）、TL118、ICP-723、SIM-1803、HG030，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂进口药物瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）等。 其中，部分药物已经在前期临床试验中取得了不亚于拉罗替尼及恩曲替尼的出色疗效，大家可以联系基因药物汇（400-686-1602）接受评估，根据自身疾病特点以及既往治疗史，在专业顾问的指导下选择合适的项目。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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