病理医师分子病理应知应会-肺癌篇（一）

JUN1854 2022-06-07 发布于江苏

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责任编辑：王强

引言

确定有无可实施靶向治疗的靶点，已成为肺癌临床治疗中的“标准动作”。有鉴于此，病理医师必须了解什么标本可进行相关检测、如何检测、检出相应靶点的临床意义。根据《Surg Pathol Clin》杂志2021年刊发的分子病理系列文章，我们将为大家编译具体病种相关知识要点。本期请看美国德克萨斯大学（University of Texas）MD Anderson癌症中心病理专家Roy-Chowdhuri撰写的关于肺癌分子病理相关文章。

提要
分子检测是晚期非小细胞肺癌临床治疗的标准动作；
肺癌的分子检测是一个快速发展的领域；
专业组织的指南建议概述了分子检测的要求；
专业组织的指南建议为生物标志物测试以及如何测试提供指导；
了解测试要求对于明智地对小样本进行分诊并提供足够的测试结果至关重要。

肺癌分子检测概述

肺癌仍是美国癌症死亡的首要原因。过去的几十年，肺癌治疗决策已转变为主要依靠致癌基因组改变及可实施靶向治疗的生物学表型，非小细胞肺癌的治疗更是如此。该组肿瘤中确定的大量治疗靶点，促使美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）短期内批准了诸多相关靶向药物。而随着非小细胞肺癌中不同治疗靶点的发现，相关治疗药物也从靶向抑制剂扩展到了抗体偶联药物、治疗方式从单药扩展到了联合治疗，这些都显著改善了相关患者的预后。目前批准的药物大多是用于进展期病变，但随着相关研究的进展，未来有望用于早期病变。

就非小细胞肺癌治疗的临床指南来说，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）是更新最及时、应用较广泛、且能及时反映当前标准治疗方案的指南。本文原文撰写时，最新的NCCN指南中对非小细胞肺癌要求检测的生物学标记已从此前的仅有EGFR、ALK、ROS1突变拓展到了增加BRAF突变、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排、NTRK重排、PD-L1表达。

可进行相关检测的标本

肺癌中致癌性遗传学改变的最大进步，主要是在非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌。因此根据形态学及免疫表型做出病理诊断，是确定是否进行相关检测的基础。

一般说来，对于进展期非鳞状细胞癌的非小细胞肺癌，推荐所有患者都进行相关检测确定有无可靶向治疗的改变，而免疫组化评估PD-L1推荐用于鳞状细胞癌和腺癌患者。不过，由于标本有限情况下（如细胞学标本、小活检标本）无法充分评估肿瘤的异质性，因此只要临床特征提示有致癌驱动的可能性大，即使肿瘤组织学未确定为腺癌，也可进行相关检测。

分子检测主要是在组织或细胞标本的福尔马林固定石蜡包埋标本中进行，不过，最新的美国病理学会（College of American Pathologists，CAP）、国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、分子病理学会（Assocation for Molecular Pathology，AMP）肺分子检测指南和CAP胸部小标本辅助检测采集及处理指南推荐任何方法制备的细胞学标本（如非福尔马林固定石蜡包埋标本）均可应用，只要已进行过适当的验证即可。

检测方法学

以往，分子检测是单基因检测的方法，分别检测每一个靶点。不过，小活检及细胞学标本中肿瘤数量有限，单基因、单次检测的方法不适合临床非小细胞肺癌患者多靶点检测所需。因此，大部分分子检测实验室已迅速转变为多通路测序方法作为首选检测方案。高通量、多基因分子检测平台已因其可以提供大量遗传学信息而获得青睐，如二代测序。

除二代测序及测序基础上的检测外，某些遗传学靶点（如ALK重排、ROS1重排）可通过其他技术检测，具体如FISH、免疫组化；而PD-L1的评估目前仅推荐免疫组化方法。

检测的指标

非小细胞肺癌患者治疗方案的制定方面，越来越多的需要综合遗传学信息。进展期非小细胞肺癌中已批准的靶向治疗靶点涉及EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET及NTRK。随着潜在治疗靶点的增多，具体如ERBB2突变、KRAS突变、MET高水平扩增、肿瘤突变负荷水平高、某些其他新兴遗传学改变等，在完成临床实验后FDA已迅速批准应用。