前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤，也是死亡率排名第五的癌种，占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8%。中国的前列腺癌发病率为15.6/10万，且发病率呈逐年递增趋势[1]，多数患者初诊时已发生转移，预后不佳。
在刚刚结束的2022ASCO上，瑞维鲁胺III期研究——CHART研究的最新进展重磅发布，为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者带来了新的治疗选择。
01 研究背景
前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，由于雄激素受体（AR）信号通路的持续激活，即使患者接受了去势疗法，仍不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌且更容易出现转移，而转移性前列腺癌的五年生存率不足30%[2]。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型内分泌治疗为主，二代AR拮抗剂可以有效地延缓进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，延长患者的总生存期。然而，FDA已批准的两类二代AR拮抗剂恩扎卢胺与阿帕他胺，被报告存在癫痫、乏力和皮疹的安全风险。
瑞维鲁胺（SHR3680）是恒瑞医药自主研发的全新二代AR拮抗剂，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。I/II期研究表明，瑞维鲁胺具有良好的耐受性和安全性，在mCRPC患者临床试验的所有剂量均具有良好的抗肿瘤活性。
CHART研究[3]是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心。这项研究比较了瑞维鲁胺联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。
研究设计
研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC，主要纳入标准为：年龄≧18岁，男性，体力状况ECOG评分0～1分；确诊为高瘤负荷mHSPC，即存在4个及以上的骨转移灶（至少一个在脊柱或骨盆以外）或内脏转移；既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗（以下情况除外：接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月；针对转移灶导致的症状，在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术）。
患者按照1:1随机分配接受240mg瑞维鲁胺或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展（包括临床进展伴PSA进展）或不可耐受。患者同时接受GnRHa药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。
研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件（包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术）时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点。探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。
03 研究结果
基线特征：从2018年6月28日起，共纳入654例患者，其中瑞维鲁胺组326例，比卡鲁胺组328例，两组的基线特征基本相当，均衡可比。中位年龄均为69.0周岁，两组的中国人群占比均为90%以上（90.5% vs 90.2%）。
表1. 基线特征
rPFS方面，截至2021年5月16日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（NR vs 25.1个月，HR=0.44，95%Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）（图1）。
图1. 期中分析时两组患者的rPFS对比
数据截止：2021年5月16日
截至2022年2月28日，IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54% （NR vs 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）。
OS方面，截至2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）（图2）。
图2. 期中分析时两组患者 OS 对比
数据截止：2022年2月28日
此外，在次要终点方面，截至2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30-0.50）、至PSA进展时间（HR 0.21，95% CI 0.16-0.27）、至下次骨相关事件时间（HR 0.65，95% CI 0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治疗开始时间（HR 0.33，95% CI 0.26-0.41）均获益明显。瑞维鲁胺组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13.0%（95% CI 3.6-22.4）。
探索性终点方面，瑞维鲁胺组的第12周末PSA90较比卡鲁胺组提高15.5%（94.4% vs 78.9%，95% Cl 7.8-23.2），PSA未检出率（PSA≤0.2 ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2%（68.7% vs 33.5%，95% Cl 28.0-42.4）。随访期间，瑞维鲁胺组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组（图3）。
图3. 随访期间FACT-P生存质量评分
数据截止：2022年2月28日
在安全性方面，瑞维鲁胺组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。瑞维鲁胺组3级及以上的TRAE发生率为20.7%，比卡鲁胺组为14.5%。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%（图4）。
图4. 随访期间发生率≥5%的TRAE统计
数据截止：2022年2月28日
图5. ASCO年会现场讨论环节图
04 总 结
CHART研究结果表明，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与I/ II期临床试验结果一致的是，瑞维鲁胺导致包括乏力和皮疹在内的严重AE发生率相对较低，无任何级别的癫痫发生。这些令人鼓舞的结果表明，瑞维鲁胺联合ADT将非常有希望成为高瘤负荷mHSPC的标准治疗。
本研究纳入的大部分患者为中国人群，患者体力评分、Gleason评分更差，内脏转移、骨转移更多；并且本研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物，更具有针对中国人群的临床指导价值。瑞维鲁胺III期临床试验的成功，填补了中国原研二代AR拮抗剂的空白，实现了二代AR拮抗剂有效性和安全性的新突破。
瑞维鲁胺在2021年7月宣布取得阳性结果后，于同年8月纳入突破性治疗品种，并于同年10月28日纳入优先审评，预计将于近期获批上市。期望在不久的将来，国产创新药瑞维鲁胺可以为中国晚期前列腺癌患者带来更有效、更安全、更具有可及性和可负担性的治疗新选择。
参考资料
[1] Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249.
[2] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识 [J] .中华外科杂志,2018,56 (9): 646-652.
[3] 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005.
