【原】增殖-分化-迁移 | MAPK signaling pathway

GCTA 2022-06-11 发布于贵州

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名词解释:

MAPK：mitogen-activated protein kinase（丝裂原活化蛋白激酶，又叫有丝分裂原激活的蛋白激酶）。例如：ERK1/2 、JNK1/2/3、p38蛋白α/β/γ/δ、ERK5。所以MAPK是一类酶，而不是一个酶。

MAP：mitogen-activated protein（促分裂原活化蛋白质），一类在促有丝分裂原激活的蛋白质，通常是一些激酶。例如：Tau、AP1、CDC25B、NR4A1等。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应是一个高度保守的信号通路，参与多种非常重要的细胞功能，包括细胞增殖、分化和迁移。MAPK是一个大类，具体研究中还可以细分。哺乳动物（人类、小鼠等）至少表达四组调控方式完全不同的MAPK，它们分别是:

ERK1/2 （Extracellular signal-related kinase1/2），即细胞外信号相关激酶1/2；
JNK1/2/3 （Jun amino-terminal kinase1/2/3），即Jun 氨基末端激酶；
p38蛋白α/β/γ/δ（p38 proteins alpha/beta/gamma/delta）；
ERK5；

这些蛋白被称为MAPK，它们分别被特异MAPKK（mitogen-activated protein kinase kinase）激活（图1）: MEK1/2激活ERK1/2；MKK4/7(JNKK1/2)激活JNK1/2/3；MKK3/6激活p38；MEK5激活ERK5。

然而，每个 MAPKK 都可以被多个 MAPKKK 激活，从而增加了 MAPK 信号通路的复杂性和多样性。据推测，每个 MAPKKK 对不同的刺激都有反应。例如，生长因子对 ERK1/2的激活依赖于 MAPKKK c-Raf（Raf-1），但其他 MAPKKK 可能激活 ERK1/2以应对促炎性刺激。

图1：MAPK信号通路

（https://www./tmp/search_pathway_text//map04010_org_2020100615454616248.png?）

MAPK信号通路：

MAPK级联信号传导通路核心部分可以大概分成3个不同层次：MAPK、MAPKK、MAPKKK 。而上游MAPKKK通过与小GTPase和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和MAPK信号刺激因素联系在一起，实现细胞表面的受体以及胞外的信号经MAPK参与细胞生命活动的调控。

MAPK级联信号3个不同层次

MAPK信号通路具体包含以下几个家族成员：

（1）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。

响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者激活核心级联反应：MAPKKK( Raf)→MAPKK( MEK1/2)→MAPK( Erk)。活化的ERK 二聚体可以磷酸化细胞质和细胞核内的转录因子。SciRes

MAPK/ERK信号通路

（2）GPCR-MAPK/Erk

很多细胞外的刺激能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。受体活化后，G 蛋白将GDP 替换成GTP（而不是直接在GDP的基础上添加一个磷酸基团），然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。

异质三聚体G蛋白动态

与异质三聚体G蛋白结合的受体可以采取不同的方法来激活小G 蛋白/MAPK级联反应。至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。

Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。
它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整合素途径信号。
GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。
SciRes

MAPK信号通路响应G蛋白偶联受体信号

（3）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 。

SAPK/JNK能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂激活。

压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。

和其他的MAPK一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般是MEKK1-4 ，或是一个混合激酶去磷酸化并激活MKK4(SEK)或MKK7，它们是 SAPK/JNK的激酶。

另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。

活化后的SAPK/JNK转移到细胞核内调节多种转录因子。

SAPK/JNK信号通路

（4）p38MAPK(α,β,γ和δ)

p38MAPK可以被一些环境压力和炎症细胞因子激活。

和其他的MAPK级联结构一样，靠近胞膜的成分是一个MAPKKK，一般是一个MEKK或者是一个混合激酶MLK (Mixed lineage kinase )。这个MAPKKK磷酸化并激活MKK3/6，这是p38MAPK 的激酶。

当细胞受到凋亡刺激时，MKK3/6还可以被ASK1 激活。p38MAPK 调节的下游分子包括HSP27，MK2(MAPKAPK-2)，MK3(MAPKAPK-3)和一些转录因子包括ATF-2，Stat-1，Max/Myc复合体，MEF-2，Elk-1 ，它还可以通过活化MSK1间接调节CREB分子。