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AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. |核心内容：细胞不断调整自己的新陈代谢，以满足自身的能量需求，并对营养供应做出反应。 真核生物已经进化出一种非常复杂的系统，通过丝氨酸/苏氨酸激酶AMP激活的蛋白激酶(AMPK)复合体来感知细胞内低水平的ATP。 在低能量条件下，AMPK通过磷酸化特定的酶和生长控制节点来增加ATP的生成和减少ATP的消耗。 在过去的十年里，大量新的AMPK底物的发现使人们更加完整地了解了将细胞代谢从合成代谢重新编程为分解代谢所需的最少步骤。 这种能量转换控制细胞生长和其他几个细胞过程，包括脂质和葡萄糖代谢以及自噬。 最近的研究表明，AMPK的祖始功能之一是促进线粒体的健康，而新发现的多个AMPK靶点参与了线粒体动态平衡的各个方面，包括吞噬线粒体的作用。 本文讨论了AMPK如何作为细胞对能量应激和线粒体损伤反应的中枢调节因子，并协调自噬和线粒体生物学的多种特征。  图1 | AMPK 结构和激活。 AMP活化蛋白激酶三聚体的结构域，显示 α-，β-和 γ 亚基及其各自的结构域。AMPK 复合体上方的上游激酶 CAMKK2和肝激酶 B1(LKB1)。LKB1是由 LKB1、 STRAD 和 MO25组成的异三聚体，CAMKK2可被细胞内钙激活。几个因素导致 AMPK 激活，如线粒体毒素和氧或葡萄糖饥饿，以及运动。激活 AMPK 的药物包括 AMP 模拟 AICAR 和几种小分子变构激活剂(列在左侧)。AMPK 激活的作用是重新调节代谢，减少合成代谢过程(即 ATP 消耗) ，增加分解代谢(即 ATP 生产) ，以恢复更有利的能量平衡。下游基质按生物功能分组。Atp 生成过程被激活，而 atp 消耗过程被抑制。自体抑制结构域; CBM，糖结合模块; CBS，胱硫醚 -β- 合成酶  图2: AMPK 调节多种代谢过程。 一旦被激活，AMPK 复合 AMP活化蛋白激酶就会磷酸化重新连接代谢的关键靶标。AMPK 的直接目标显示在第一个同心圆内。箭头显示的是磷酸化是激活还是抑制目标蛋白的功能。在下一个圆圈中指出每个目标参与的一般过程，并且盒子的颜色表明该一般过程是激活的(绿色)还是抑制的(红色)。对于某些目标，在两个圆圈之间指示一个中间介质。AMPK 调控的通路分为4大类: 蛋白质代谢、脂质代谢代谢、葡萄糖代谢、自噬和线粒体内稳态---- 表明 AMPK 调控的广泛过程。mTOR 被 AMPK 调制，同时也调制 AMPK 的几个直接或间接靶点。mTOR 对其目标的箭头说明了这一点，有助于强调这两条信令路径之间的复杂关系。转录调节因子用星号表示。重要的是要注意，只有一个子集的 AMPK 基板是包括在图中。ChREBP，碳水化合物反应元件结合蛋白; CREB，cAMP 反应元件结合蛋白; FOXO，叉头盒蛋白 o; HDAC，组蛋白脱乙酰酶; HMGCR，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶; hnf4α，肝细胞核因子4α; MFF，线粒体分裂因子; pgc1α，过氧化物酶激活受体 γ 辅激活因子1α; PLD1，磷脂酶 d 1; SREBP1，甾醇类固醇调节元件结合蛋白1; TFEB，转录因子 EB。  图3 | AMPK 对线粒体内稳态的调节。 AMP活化蛋白激酶(AMPK)通过类似动力蛋白 DRP1直接磷酸化线粒体分裂因子(MFF)来调节线粒体分裂，并激活 ULK1---- 自噬和吞噬细胞的上游激酶。吞噬细胞需要线粒体分裂，并允许受损的线粒体被吞噬细胞降解。在能量胁迫过程中，AMPK 还激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (pparγ)辅激活子1α (pgc1α) ，通过与 pparγ 或雌激素相关受体(ERRs)的相互作用激活线粒体生物发生基因。虚线箭头表示可能的间接监管。  图4 | mTOR、 AMPK 和 ULK1调节自噬的细节。 ULK1介导的磷酸化事件表现为绿色，mtor 介导的紫色和 AMP活化蛋白激酶(AMPK)介导的红色磷酸化事件。虚线箭头表示 AMPK 报告的磷酸化事件，这些事件没有得到充分的文件证明，或者涉及的位点不符合 AMPK 基序。活化后，AMPK 磷酸化 TSC2和 RAPTOR，导致 mTOR 复合体1(mTORC1)(紫色复合体，由 mTOR、 RAPTOR、 mLST8、 DEPTOR 和 PRAS40(也称 AKT1S1)组成，并非所有)活性下调。AMPK 使 ULK1在至少四种丝氨酸上磷酸化，以促进其活性。ULK1是 ATG101、 ATG13和 FIP200复合物的一部分。所有这些蛋白都被证明是 ULK1的靶蛋白，而 ATG13也被报道为 AMPK 和 mTORC1的靶蛋白。PI3K 复合物 i 介导了在形成自噬体的表面上磷脂酰肌醇(PI)转化为磷脂酰肌醇 -3- 磷酸(PtdIns3P) ，这是适当补充载体和适配器蛋白所需的步骤。PI3K 复合物 i 成分(浅蓝色)和辅助因子(深蓝色)显示了他们的报道磷酸化。9是一种定位于自噬体膜上的膜内在蛋白。箭头指示磷酸化事件是激活还是抑制蛋白质的功能。  图5 | AMPK 对自噬和溶酶体基因转录的调控。 AMP活化蛋白激酶通过直接磷酸化调节叉头盒蛋白 O3的活性。AMPK 通过磷酸化 RAPTOR 和上游调控因子 TSC2，降低 mTOR 复合体1(mTORC1)(紫色复合体，由 mTOR、 RAPTOR、 mLST8、 detor 和 PRAS40组成，并非全部)的活性。这导致了 mTORC1活性的下调。这导致 mTORC1靶向 FOXK1和 FOXK2以及转录因子 EB (TFEB)的去磷酸化。因此，去磷酸化的 FOXK1和 FOXK2不再作为 FOXO3靶标的转录抑制因子，允许 FOXO3结合下游自噬基因的高转录。然而，tbb 的去磷酸化作用使它的核转位和目标基因的激活，包括与溶酶体生物发生有关的基因。此外，FOXO3依赖性基因激活导致 CARM1蛋白水平升高，进一步增强 tfeb- 依赖性基因的表达。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)磷酸化刺激其核转运，增强 TFEB 靶基因的表达。 ●结论和展望● 在过去的几年中，AMPK 被确定为作为线粒体内环境稳定的中枢整合因子，通过控制线粒体生命周期的各个方面，从生物发生和动力学到线粒体自噬。 考虑到线粒体作为细胞内 ATP 生产的主要来源的功能，AMPK---- 一种能够恢复 ATP 内稳态的低 ATP 传感器---- 将参与下游效应器以确保最佳的线粒体功能是完全合理的。 几乎每一种线粒体损伤或缺陷都会激活 AMPK，包括糖尿病药物二甲双胍、帕金森病致病除草剂鱼藤酮、质子离子载体、 ATP 合酶抑制剂和线粒体脱氧核糖核酸缺失或突变等呼吸链复合物抑制剂。 AMPK 因此充当线粒体的守护者。 这是 AMPK 的一个古老而保守的作用，与 AMPK 和线粒体之间的连接发生在酵母、 秀丽隐线虫和果蝇中。 鉴于在所有的真核生物中，AMPK 在线粒体功能和 ATP 产生受损的条件下被激活，令人惊讶的是没有更多的 AMPK 底物致力于恢复线粒体健康，因为线粒体完整性是细胞能量学的中枢介质。 有几个问题仍然存在，值得在今后几年中进行仔细评估。 例如，AMPK 复合物的特异性组成是否优先定位于或接近线粒体，并对涉及线粒体的特异性应激作出反应，这一点仍有待确定。 这些 AMPK 的线粒体池如何与最近描述的溶体56位点 AMPK 和 LKB1的群体相互作用或与之相关，将是未来研究的一个有趣的领域。线粒体和能量胁迫激活的 AMPK、 ULK1和其他激酶(例如 PINK1和 TBK1)177、211-213之间的相互作用，以及不同的磷酸化事件如何决定吞噬和分裂原文摘要： Cells constantly adapt their metabolism to meet their energy needs and respond to nutrient availability. Eukaryotes have evolved a very sophisticated system to sense low cellular ATP levels via the serine/threonine kinase AMP-activated protein kinase (AMPK) complex. Under conditions of low energy, AMPK phosphorylates specific enzymes and growth control nodes to increase ATP generation and decrease ATP consumption. In the past decade, the discovery of numerous new AMPK substrates has led to a more complete understanding of the minimal number of steps required to reprogramme cellular metabolism from anabolism to catabolism. This energy switch controls cell growth and several other cellular processes, including lipid and glucose metabolism and autophagy. Recent studies have revealed that one ancestral function of AMPK is to promote mitochondrial health, and multiple newly discovered targets of AMPK are involved in various aspects of mitochondrial homeostasis, including mitophagy. This Review discusses how AMPK functions as a central mediator of the cellular response to energetic stress and mitochondrial insults and coordinates multiple features of autophagy and mitochondrial biology. 参考文献：https:///10.1038/nrm.2017.95 ------------------------------------------------------------------------- |
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