Shockwave lithotripsy compared with ureteroscopic stone treatment for adults with ureteric stones: the TISU non-inferiority RCTDasgupta R, Cameron S, Aucott L, MacLennan G, Kilonzo MM, Lam TB, Thomas R, Norrie J, McDonald A, Anson K, N'Dow J, Burgess N, Clark CT, Keeley FX, MacLennan SJ, Starr K, McClinton S. Shockwave lithotripsy compared with ureteroscopic stone treatment for adults with ureteric stones: the TISU non-inferiority RCT. Health Technol Assess. 2022 Mar;26(19):1-70. doi: 10.3310/WUZW9042. PMID: 35301982; PMCID: PMC8958411. 冲击波碎石术与输尿管镜结石治疗输尿管结石的比较：TISU 非劣效性 RCT输尿管结石的冲击波碎石术比输尿管镜取石需要更多的额外治疗，虽然生活质量降低，但可能会节省成本。尿路结石病影响 2-3% 的普通人群。输尿管结石与剧烈疼痛有关，并且可能对患者的生活质量产生重大影响。大多数输尿管结石在支持治疗下会自发排出；然而，五分之一到三分之一的患者需要积极干预。两种标准干预措施是冲击波碎石术和输尿管镜结石治疗。两种治疗方法都是有效的，但它们在侵入性、麻醉要求、治疗环境、手术数量、并发症、患者报告的结果和成本方面有所不同。不确定哪种治疗在临床上更有效且更具成本效益。确定与输尿管镜结石治疗相比，冲击波碎石术在被认为需要积极干预的输尿管结石成人患者中是否具有临床效果和成本效益。一项务实的、多中心、非劣效性的随机对照试验，将冲击波碎石术作为输尿管结石的一线治疗选择与输尿管结石的初级输尿管镜结石治疗进行比较。英国 25 家 NHS 医院的泌尿科。经计算机断层扫描证实，≥16 岁的成年人在输尿管的任何节段出现单一输尿管结石，他们能够接受冲击波碎石术或输尿管镜结石治疗并完成试验程序。符合条件的参与者以 1:1 的比例随机分配至冲击波碎石术（最多两个疗程）或输尿管镜结石治疗。主要观察指标：主要的临床结果测量是结石发作的解决（结石清除），其在操作上被定义为从随机分组开始长达 6 个月的“无需进一步干预来促进结石清除”。这是根据研究人员填写的 8 周和 6 个月病例报告表和任何额外的医院就诊病例报告表确定的。主要的经济结果衡量指标是随机分组后 6 个月获得的每个质量调整生命年的增量成本。我们估计了 NHS 资源的成本，并从参与者完成 EuroQol-5 维度、三级版本、基线、干预前、干预后 1 周和随机化后 8 周和 6 个月计算质量调整生命年。结果：在冲击波碎石组中，302 名参与者中有 67 名 (22.2%) 需要进一步治疗。在输尿管镜结石治疗组中，302 名参与者中有 31 名（10.3%）需要进一步治疗。绝对风险差异为 11.4%（95% 置信区间 5.0% 至 17.8%）；95% 置信区间的上限排除了预先设定的非劣效性边界（即 20%）。平均质量调整生命年差异（冲击波碎石术与输尿管镜结石治疗）为 –0.021（95% 置信区间 0.033 至 –0.010），平均成本差异为 –809 英镑（95% 置信区间 –1061 英镑至 – 551 英镑）。在社会愿意为质量调整生命年支付 30,000 英镑的门槛时，冲击波碎石术具有成本效益的概率为 79%。CEAC 源自增量成本和增量效应的联合分布。大多数结果都落在成本效益平面的西南象限，因为 SWL 总是成本较低但效率较低。 限制：该试验一个局限性是患者问卷的返回率和完成率低。该研究最初是针对每组 500 名患者进行的。然而，在输尿管镜结石治疗和冲击波碎石术中招募的患者总数分别仅为 307 和 306 例。结论：接受冲击波碎石术的患者比接受初次输尿管镜取石术的患者需要更多的干预措施，尽管接受冲击波治疗的患者的总体成本较低。两种临床路径之间的绝对风险差异（11.4%）低于预期，处于临床医生和患者可接受的水平。冲击波碎石途径在 NHS 环境中更具成本效益，但会导致生活质量降低。未来的工作：(1) 本研究中使用的与健康相关的通用生活质量工具并未完全反映各种治疗途径对患者的影响。应开发针对特定情况的与健康相关的生活质量工具。(2) 输尿管结石试验的报告将受益于就核心结果集达成一致，以确保未来的试验更易于比较。 2011 年，美国国立卫生研究院健康技术评估项目呼吁开展一项随机对照试验 (RCT) 来回答以下问题：体外冲击波碎石术 (SWL) 是一种临床有效且具有成本效益的输尿管结石治疗方法吗？本报告描述了随后于 2013 年委托并开始的研究。输尿管结石治疗干预 (TISU) 试验是一项基于英国的大型、务实、多中心 RCT，调查与原发性输尿管镜结石治疗 (URS) 相比，SWL 作为一线治疗选择的临床有效性和成本效益，用于输尿管结石。先前的研究表明，URS 在使患者无结石方面在临床上更有效（尽管并发症发生率更高且住院时间更长2 , 3），但 SWL 可能更具成本效益。然而，从英国 NHS 和因输尿管结石而遭受疼痛的患者的角度来看，哪种治疗途径更有效和更有效率存在明显的不确定性。 健康问题尿路结石病或尿石症是在尿路中形成结石或结石。泌尿道结石病非常常见，在英国，估计终生患病率为 13%, 4 , 5并且男性比女性更常见。6在英国，患病率正在上升，结石病干预措施的数量也在增加。7在其他国家也观察到这种日益增加的流行率，例如在美国，预计流行率将继续上升。输尿管结石是最初在一个或两个肾脏的集合部分形成的结晶沉积物，随后进入输尿管。输尿管是连接肾脏和膀胱的排尿管（图 1）。输尿管结石会阻塞尿液的流动，并可能导致腰部、下腹部和腹股沟疼痛（输尿管绞痛），这通常是严重且反复发作的。这种突然的剧烈疼痛与结石从肾脏迁移到输尿管导致间歇性梗阻有关，可能需要全科医生 (GP) 或医院急诊科的紧急关注或紧急入院泌尿科。
图1 显示输尿管段定义的尿路解剖。尿路结石经常复发，终生复发率约为 50%。10复发的间隔是可变的，大约 10% 在 1 年内复发，35% 在 5 年内复发，50% 在 10 年内复发。11工业化世界中尿路结石发病率的增加与生活水平的提高有关（主要是由于蛋白质和矿物质的膳食摄入量高），并且还与种族和居住地区有关。12尿路结石影响工作年龄的年轻人（20-55 岁），5由于错过了工作日，因此会产生个人和社会成本。关于结石病对患者生活质量影响的证据有限，但患者将与结石病相关的疼痛描述为可以想象的最严重的疼痛之一。越来越多的人认识到泌尿系结石病导致的健康负担增加，从 2000 年到 2010 年，住院次数增加了 63% 。5使用 URS 作为结石病的治疗方式的趋势越来越明显。4 URS 越来越多地被用作紧急干预措施，2006 年至 2013 年期间，紧急 URS 程序增加了 38%。7尽管缺乏证据表明 URS 对患者或 NHS 的临床或经济利益，但临床实践发生了这种变化. 治疗选择大多数患有输尿管结石的人可以通过保守或支持性护理自发排出结石，例如增加液体摄入量、缓解疼痛和代谢排出疗法 (MET)。然而，五分之一到三分之一的病例需要积极干预（即取石）14，因为结石未能排出、保守治疗失败、持续疼痛、感染或排尿阻塞。两个标准的主动干预选项是 SWL 和 URS。在某些情况下，需要进行临时手术（紧急手术），例如输尿管支架或肾造口术，以治疗并发感染或梗阻，然后才能安全地进行任何积极干预。输尿管中结石的大小、形状和位置（上、中或下；见图 1）影响患者是否可能自发排出结石，以及患者是否可能需要干预以促进结石排出. 有小结石（即 < 5 毫米）的人通常不需要积极干预。鉴于药物促成的自发性尿路结石通道 (SUSPEND) 试验的结果，MET 的作用尚不清楚，15但目前的指南仍建议考虑使用 α 受体阻滞剂治疗输尿管下段尺寸 < 10 mm 的输尿管结石。欧洲泌尿外科协会 (EAU's) 2018 年尿石症指南16提倡对直径 < 10 mm 的结石使用 SWL 或 URS，而认为 URS 更适合直径 > 10 mm 的结石，无论是在近端还是在远端输尿管。 积极治疗冲击波碎石术冲击波碎石术是一种使用机器（称为碎石机）的治疗方法，该机器产生并聚焦穿过皮肤到达石头的能量冲击波。能量是有针对性的（使用超声波或 X 射线），确保对周围组织的影响最小，并将结石分解成较小的碎片，在治疗后的几天内自然地通过尿液排出。SWL 通常在医院内门诊进行。该过程可能需要止痛药，治疗通常持续 30 到 60 分钟。在手术过程中监测结石碎裂情况，并在手术后使用成像来评估进展情况，并且可能需要进行第二次治疗（特别是对于较大的结石）。 输尿管镜结石治疗输尿管镜结石治疗包括将一个称为输尿管镜的细长望远镜穿过尿道并进入膀胱。然后将输尿管镜向上传递到输尿管以直接观察结石。外科医生可能会尝试使用专门的器械轻轻取出结石，通常用于较小的结石，或者尝试将结石分成可以自然通过尿液的小块。使用不同的能源实现碎裂，最常见的是钬激光，通过输尿管镜直接照射到结石上。在手术时目视评估结石碎裂和清除的进展和成功程度，并根据需要使用手术后成像。URS 通常作为日间手术进行（但可能需要住院），并且几乎总是需要全身麻醉。输尿管支架有时可能会作为手术的一部分插入，通常在局部麻醉下使用柔性膀胱镜在短时间内取出。 治疗途径 对于患有临床判断不太可能自然排出的结石的患者，治疗途径通常从 SWL 或 URS 开始。如果治疗途径从 SWL 开始，则在第一次 SWL 会议之后，需要审查潜在的第二次会议，这将取决于结石碎裂和通过的进展。如果两次 SWL 后输尿管结石仍未清除，泌尿科医生通常会建议改用输尿管镜清除。如果从 URS 开始治疗，通常可以在一次手术中成功清除结石。这可以通过直接去除整块结石、去除碎块碎化碎石或碎碎碎化碎石以及在手术后的几天内通过的碎块来实现。在 10-15% 的患者中，17然而，只能插入支架，因为输尿管太紧，无法用输尿管镜安全地到达结石（这些患者需要随后的手术来取出结石和支架）。在 URS（有或没有结石清除）之后，外科医生还可以插入一个临时支架，以确保输尿管术后安全引流并降低术后疼痛的风险。然后支架插入需要进一步的支架移除程序（通常在局部麻醉下作为日间病例进行）。一些紧急出现输尿管结石的患者可能有持续的剧烈疼痛或感染或梗阻的迹象，这些患者可能需要通过插入输尿管支架或通过肾造口术紧急引流其肾脏集合系统（而不是原发性 SWL或 URS），最终治疗推迟到以后的日期。在非侵入性门诊治疗 (SWL) 和更具侵入性的 URS（需要麻醉）选项之间进行选择对 NHS 和其他医疗保健系统有影响。技术进步[输尿管镜的小型化、激光（通常是钬）的有效碎裂和改进的取出装置]和可用性的提高已经反映在全球 URS 病例增加的趋势中，同时 SWL 手术的减少。18在 NHS 环境中提供初级治疗可能会受到资源可用性的影响，19尽管在不需要支架的情况下安全清除输尿管结石应该是当代结石管理的一个可实现的目标，在一个专门且资源充足的单位。 英国泌尿外科医师协会 (BAUS) 泌尿外科分会的成员在 2012 年协会年会上接受了调查。英国泌尿外科医师的共识是，在讨论治疗方案时，他们会接受 SWL 与 URS 相比最高 20% 的劣势水平与他们的病人。这一水平也被 BAUS 内科患者组认为是可以接受的。 目前的证据基础在资助时，Cochrane 评价2表明 URS 与更好的结石清除率相关，但并发症发生率高于 SWL。最近的系统评价3支持这些发现。EAU 和美国泌尿外科协会联合制定的输尿管结石指南（在资助时已有20 个）有类似的发现，但当时的证据被认为不足以推荐 SWL 或 URS 作为一线治疗。这些出版物的主要结论之一是表明需要大型、多中心 RCT 来比较这些方式。我们描述了 TISU 试验，这是一项大型的多中心 RCT。所有参与者都通过同时使用肾脏、输尿管和膀胱计算机断层扫描 (CTKUB) 来诊断和确认输尿管结石的位置和大小，并在临床上判断需要积极干预（通常是由于结石未能进展，保守治疗失败，持续疼痛或结石的大小和位置）。只有拥有固定位置碎石机（而不是移动机器）并能够进行输尿管镜手术的中心才能招募患者参加研究。TISU 试验设计的一个关键特征是治疗将遵循既定的常规 NHS 临床路径（即 SWL 和 URS 都必须作为患者的治疗选择）。对结石发作（结石清除）结果测量的评估是基于在随机分配后长达 6 个月内是否需要任何进一步的程序（即除了参与者最初随机分配的治疗途径中的那些程序）。当没有进一步的程序发生时，参与者被认为是从他们确定的初始治疗途径中清除了结石。 试验目标TISU 试验是一项多中心、非劣效性的 SWL 随机对照试验，在英国 NHS 环境中作为输尿管结石的初始治疗选择（与 URS 相比）。TISU 试验的目的是确定 SWL 作为初始治疗选择与主要 URS 相比的临床有效性和成本效益。 临床有效性和成本效益根据以下方面确定：
讨论当患者因输尿管结石而出现疼痛时，患者和参与其护理的临床医生必须决定最合适的治疗途径。这通常发生在讨论各种治疗途径的利弊之后。如果决定进行积极干预，则有两种主要途径可用：从 SWL 开始的治疗和从 URS 开始的治疗。在临床实践中，并不总是能够提供最初计划的治疗选择，或者在治疗路径的某个时间点可能需要更改为不同的治疗。这项务实研究中的治疗途径反映了这一点，主要结果的测量考虑了这一点。当前指南45支持使用任何一种治疗方式，因为在比较两种治疗方法时，临床有效性和经济有效性之间的平衡存在不确定性。这种不确定性反映了两种治疗方法的差异、所达到的临床结果以及与每种治疗方法相关的成本。这也反映了这样一个事实，即对于患者而言，治疗在侵入性、全身麻醉需求、住院时间和完全康复时间方面存在重大差异。这项实用的 RCT 比较了 SWL 初始治疗（允许两次 SWL）与主要 URS 的结果（见图 4）。 主要结果迄今为止，关于 URS 和 SWL 的相对优点的研究主要集中在为患者实现无结石状态与需要进一步手术或重新干预之间的平衡，同时还考虑了并发症的发生率。在 TISU 试验中，我们发现 SWL 组的再干预率比 URS 组高 11.4%（95% CI 5.0% 至 17.8%）。这在研究开始时设定的 20% 限制范围内，以证明非劣效性，这将使患者和泌尿科医生可以接受它作为初始治疗途径。我们的结果证实了之前的研究结果，3表明使用 URS 作为初始治疗途径可以更好地清除结石，但成本更高。SWL 组较高的再干预率几乎肯定与 SWL 可能受到某些因素（例如皮肤与结石的距离、患者对冲击波治疗的耐受性和结石密度）的限制有关，这些因素不会影响结果。在全身麻醉下使用（通常）激光能量来破碎结石的过程，与 URS 的情况一样。还表明，有效交付 SWL 需要与 URS 一样多的专业知识和对细节的关注，众所周知，这因中心而异。 次要结果除了需要进一步干预外，患者选择和临床建议的一个关键因素是与两种治疗途径中的每一种相关的并发症发生率。出于本研究的目的，我们没有记录预期的低级别并发症，例如出血或排尿疼痛（参见第 2 章，安全性报告），但我们确实收集了严重并发症的数据。两种治疗途径的严重并发症发生率同样低，SWL 的严重并发症发生率略高，为 3.6%（URS 为 2.7%）。只有 1 例死亡发生在 URS 组，与治疗无关；这一低数字 (< 1%) 符合预期，因为这些程序通常与极低的死亡率相关。URS 组有两种危及生命的并发症：一种是心脏并发症（患者既往有心肌梗塞），另一种是肺部并发症（患者近期也接受过骨科手术时出现肺栓塞）。两者均未评估为可归因于试验干预（或麻醉）。本研究中患者的生活质量是通过两种通用的 HRQoL 测量来衡量的，因为没有针对结石病的特定条件工具。在这两种治疗途径中，到 8 周时，总体上比基线有所改善，但在 URS 组中这种改善更大（并维持长达 6 个月）。这种差异的真实程度对患者很重要，未来用于尿路结石病试验的特定条件 HRQoL 工具的开发将允许更准确地测量输尿管结石治疗后的生活质量。治疗期间的疼痛和镇痛需求在两种途径中相似，没有迹象表明一种治疗途径比另一种治疗途径导致更少的疼痛或镇痛需求。然而，用于评估疼痛的方法更适合于慢性疼痛测量，我们不太确定急性疼痛与在其路径中提供的治疗相关的影响。在 8 周时对患者接受的治疗的可接受性进行了评估，结果表明两种干预措施对大部分患者（SWL 86% 和 URS 83%）都是令人放心的可接受的。 经济学平均而言，URS 护理途径的成本高于 SWL 护理途径，这种成本差异主要由 URS 的单位成本驱动。SWL 的估计单位成本低于 URS。顾等人。41报告了在英国设置 SWL 和柔性输尿管镜激光碎石术的成本。费用由医院专科成本核算部门根据碎石机、输尿管软镜的购置、维护、维修和服务费用，以及医疗和护理人员费用、行政管理费用和管理费用等因素计算得出。医药费和水电费。这被定义为“感知成本”，并被制定为 SWL 或柔性输尿管镜激光碎石术的每次会话或程序的成本。1“实际成本”是感知成本加上额外程序的成本。额外的手术费用是根据每个患者特定使用的器械（例如导丝、支架、取石篮和支架移除）的成本制定的，而额外的间接费用则制定为特定于患者的每天住院费用。每个病人。干预的总平均成本与我们研究中使用的相似。一个程序和辅助程序的经济成本的衡量显然难以在一个医疗保健系统内标准化，更不用说跨不同的医疗保健系统了。这些缺点在最近的一项荟萃分析中得到了说明，18其中作者试图将 URS 的测量值与 SWL 进行比较，在来自几个国家的研究中。 试验的优点和缺点优势
弱点
去： 获得治疗在为输尿管绞痛患者评估和设计临床路径时，重要的是要注意治疗的可及性可能至关重要。例如，虽然 SWL 会议的计划相对简单，特别是在有内部碎石机的中心，但预订紧急剧院时段（用于 URS）需要克服几个障碍。例如，大多数急诊室都有置入输尿管支架的资源；然而，计划中的激光碎石是一种半选择性的程序，需要技术（URS、激光机）和适当的手术团队（例如麻醉师、放射技师和擦洗团队）的协调，更不用说添加病例的后勤工作了到已经完整的选修剧院名单。采用以 SWL 为首选初始治疗选择的临床路径可能意味着 78% 的所有患者将不需要进一步干预 URS，因此无需寻找手术时间和空间。从 NHS 的角度来看，需要注意的是，许多处理输尿管结石患者的医院目前没有现场碎石机，因此无法提供 SWL 紧急治疗（移动服务可能仅按月提供）.另一个更微妙的问题与柔性输尿管镜的可用性有关，而不是半刚性输尿管镜。后者可以治疗大多数输尿管远端结石和一些输尿管中段结石（占本研究的 55%），但男性患者的近端输尿管结石有时只能使用柔性输尿管镜检查。此外，更远端的结石有时会向近端反冲，再次需要使用灵活的器械清除。如果前提是 URS 有 90% 的机会导致患者无结石，无论输尿管内结石的位置如何，这一点就很重要。尽管本研究中的所有中心都可以使用这种灵活的技术（以及内部碎石术）. 等待的时间到第一次治疗的等待时间存在显着差异：SWL 组从随机化到治疗为 7 天，而 URS 组从随机化到治疗为 25 天。这可能代表了将半紧急病例预订到繁忙的 NHS 剧院时间表的挑战。尽管一些 NHS 中心已经尝试为紧急泌尿外科病例使用专用的剧院时段（而不是在紧急剧院名单上预订），但这种做法并不普遍可行。尽管这条路线具有确保必要技术（例如激光和 X 射线）可用的额外吸引力，但各个中心仍然面临必须分配资源的压力。48正如最近的 NICE 指南也建议在 48 小时内进行治疗。45 NICE 指南中的建议是基于在取石、重复或辅助手术以及支架置入需求方面对患者有益的证据。对于在就诊后等待 > 3 周的患者还有其他后果，因为这将不可避免地意味着一部分患者会因为疼痛而再次到急诊室就诊。此外，在已插入支架的患者中，已知数周的最终手术等待时间与支架相关脓毒症的风险增加有关。即使所有患者都接受治疗后计算机断层扫描，并且患者报告的结石排出情况也不可靠，但从就诊时起达到无结石状态的确切时间很难测量。这项务实的研究基于需要进一步干预以使用标准 NHS 通路和成像技术（主要是普通 X 射线和超声）实现结石清除的无结石状态。在 URS 手臂的情况下，清除结石的时间可以是 URS 的时间（部分需要更多时间才能清除碎片和支架），而在 SWL 手臂中，通常需要几天时间要通过的石头碎片，因此，在这只手臂中，清除石头的时间要少得多。一个商定的、标准化的结石试验核心结果集将非常有帮助. 其他限制我们最初为每组 500 名患者提供了研究支持，但 SWL 和 URS 组的参与者分别为 303 和 306 名。CONSORT 图显示，大量患者接受了研究筛查，但未随机分组。这可能是因为研究的两个组中开始治疗的等待时间不同，或者患者之前已经接受过治疗（即正在经历结石复发）或希望避免全身麻醉。根据泌尿外科医生和 BAUS 泌尿外科患者的意见，非劣效性界值为 20%；这是他们认为可以接受的限制，而不是经过验证的限制。然而，11% 的无结石率的总体差异与我们对当代 URS 的了解一致，并且对于本研究中的绝大多数输尿管绞痛患者来说仍然是可接受的结果。 结论TISU 试验表明，临床上认为需要干预的输尿管结石的原发性 URS 比 SWL 更有效，并且与进一步干预的需求较少相关。然而，URS 的总成本高于 SWL，尽管最初接受 SWL 治疗的患者更有可能需要后续干预。主要临床结果的差异低到足以表明所有患者最初都应接受 SWL 治疗，失败进展为 URS。从 NHS 的角度来看，与这种方法相关的成本节约可能是巨大的。所提供的数据对于向患者提供不同治疗途径的预期临床结果（即确认 URS 更有效，正如早期研究已经表明的那样）具有重要意义。这将是临床医生和患者之间关于在他们的病例中采用哪种治疗途径的讨论的一部分。患者和临床医生做出的选择对服务提供具有重要意义，因为经济结果表明 SWL 成本较低，但也会导致 QALY 较低，决策者需要确定 SWL 护理是否节省了成本途径证明 QALY 的损失是合理的。SWL 被认为具有成本效益的概率为 79%，这意味着 SWL 在支付 QALY 阈值的意愿为 30,000 英镑时更有可能被认为具有成本效益。 |
|
|
